高血壓病診療（8）：嗜鉻細胞瘤_風聞
梦想去飞翔-临床医学硕士-做一个靠谱医生。2021-02-03 20:27
在《高血壓病診療（7）：內分泌高血壓（上）》討論了內分泌高血壓裏的原發性醛固酮增多症（PA）。本篇接着討論另一個內分泌疾病引起的高血壓----嗜鉻細胞瘤。
一，嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤簡介
嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）是一種神經內分泌嗜鉻細胞產生的腫瘤，主要釋放兒茶酚胺而引發臨牀症候羣。
（註解：通常兒茶酚胺是指去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺。這三種都是由酪氨酸為前體轉化得到的。）
嗜鉻細胞瘤( Pheochromocytoma， PCC)來自於腎上腺髓質，約佔PPGL的 80%~85%；
分泌兒茶酚胺的副神經節瘤（paragangliomas，PGL）約佔PPGL的15%~20%。需強調，這裏主要是指分泌兒茶酚胺的PGL。它其實是交感神經副神經節瘤，通常可分泌兒茶酚胺；位於胸部、腹部和盆部的交感神經椎旁神經節。
相比之下，大多數副交感神經副神經節瘤是無功能的，沿頸部、顱底舌咽神經、迷走神經的走行分佈。
這裏主要討論跟PPGL相關的PGL，不討論無功能的副交感神經副神經節瘤。
PPGL 在普通高血壓門診中患病率為0.2% ～0.6%。在兒童高血壓患者中為 1.7%。在腎上腺意外瘤中約佔 5%。
PPGL在各年齡段均可發病。但發病高峯為 30歲～50歲。男女發病率基本相同。
４３％ ~ ７１％ 的成人轉移性PPGL、７０％ ~ ８２％的兒童轉移性 PPGL發病與編碼 SDHB的基因突變有關。與散發性患者相比，遺傳性PPGL患者起病較年輕，且呈多發性病灶。
PPGL病人羣裏約35%～40%是家族遺傳性的。有幾種家族性疾病與腎上腺嗜鉻細胞瘤有關，它們都是常染色體顯性遺傳疾病，包括：
von Hippel-Lindau(VHL)綜合徵
多發性內分泌腺腫瘤2型(multiple endocrine neoplasia type 2, MEN2)
1型神經纖維瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)
這些疾病中嗜鉻細胞瘤的大致發生率為：VHL綜合徵中10%-20%，MEN2中50%，NF1中0.1%-5.7%。
兒童高血壓要小心PPGL
二，PPGL的臨牀表現
PPGL分泌兒茶酚胺而帶來不同的臨牀症狀。（兒茶酚胺=腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺）
但由於如下因素，出現不同的臨牀症候：
腫瘤發生在不同部位
持續性或陣發性分泌釋放
合併釋放不同比例的腎上腺素、去甲腎上腺素
不同亞型的腎上腺素能受體
經典描述裏，PPGL的經典三聯徵是：陣發性頭痛、發汗、心悸。但是，實際上大多數病人並沒同時有這三聯徵。甚至，隨着技術進步發現了很多無症狀病人。
高血壓：陣發性 ( ４０％ ~ ５０％) 、 持續性 ( ５０％ ~６０％)、在持續性高血壓的基礎上陣發性加重(５０％) 。但5%-15%的患者血壓是正常的。
經典三聯：多樣化表現，可輕可重；
約 ７０％患者合併體位性低血壓
如患者同時有高血壓、體位性低血壓並伴頭痛、心悸、多汗三聯徵則診斷 PPGL的特異度為 ９５％；但敏感性並不高。
病人可能還有如下症狀：
震顫、蒼白、呼吸困難、驚恐發作樣症狀
全身乏力、心肌病
嗜鉻細胞瘤危象：高血壓或低血壓、過熱(體温>40℃)、神志改變
其他器官症狀：有噁心/ 嘔吐、腹痛、便秘、腸梗阻、膽石症等等
實際上，PPGL還因腫瘤本身等引發其他症狀。比如MEN2的:甲狀腺髓樣癌、骨骼畸形、關節鬆弛、類馬凡體型、角膜神經髓鞘、腸神經節瘤(先天性巨結腸病)等等。限於篇幅這裏不詳細討論。
PPGL也可能沒有高血壓
三，PPGL的生化診斷
總的來説，我們對如下任何之一者懷疑PPGL：
經典三聯徵：頭痛、發汗、心悸（無論是否有高血壓）
高腎上腺素能發作；比如，非勞力性心悸、出汗、頭痛、震顫或蒼白的自限性發作；儘管多數並不是PPGL
早發高血壓(如，<20歲)、難治性高血壓，
高血壓伴新發或非典型糖尿病
易發生兒茶酚胺分泌瘤的家族性綜合徵(如，MEN2、NF1或VHL)
腎上腺偶發瘤（無論是否有高血壓）
麻醉、外科手術或血管造影期間出現升壓反應
特發性擴張型心肌病
胃間質瘤或肺軟骨瘤(Carney三聯徵)病史
易發生兒茶酚胺分泌瘤的家族性綜合徵(如，MEN2、NF1或VHL)
嗜鉻細胞瘤家族史
測定兒茶酚胺的方法有很多。目前推薦首選液相色譜串聯質譜法（liquid chromatography tandem mass spectrometry， LC-MS/MS）測定：
血漿遊離甲氧基腎上腺素(Metanephrine，MN)、血漿遊離甲氧基去甲腎上腺素（Normetanephrine，NMN）
測定24小時尿液的MN、NMN（應同時包括尿肌酐，以排除尿液稀釋等干擾）
除用 LC-MS/MS測定外，還需注意如下細節：
抽血前禁食一夜（即至少8小時內未進食、進水）、
病人至少仰卧位30分鐘後測定
先留置靜脈套針至少30分鐘後再抽血，從而避免針刺反應
至少提前2周停用可能的干擾藥物
對實驗室還有如下要求：
採血管用乙二胺四乙酸( EDTA) 或肝素抗凝
血樣置於冰水中送到實驗室
採血後在 30分鐘內於 ４℃離心
離心前加入抗氧化劑
血漿放在- 20℃ 或- 80℃ 保存待測
PPGL檢測時，應首選質譜儀檢測
參考美國Mayo診所的檢測參考數值：
尿液甲氧去甲腎上腺素(NMN)＞900μg/24h，或甲氧腎上腺素(MN)＞400μg/24h
血漿遊離MN≥0.3nmol/L；或血漿遊離NMN≥0.66nmol/L
請注意，血漿檢測參考數值是上述標準狀態下。如非卧位、非留置靜脈套針抽血下，參考數值會有改變。**因為針刺反應等可引起檢驗數值波動。**這點類似催乳素測定，它也必須留置靜脈套針採血。
沒有質譜儀則不能採用LC-MS/MS方法。可選擇液相色譜與電化學聯用( LC-ECD)方法。不過LC-ECD方法受干擾的因素較多，所以應儘可能選擇LC-MS/MS方法。
來自Mayo診所的專家認為，24小時尿液檢測對PPGL低風險人羣是最優的篩查方法，而對高危者可選擇血漿測定。他們認為，血漿檢測的假陽性率偏高-----不能確保標準狀態下采血等因素所致。
但也有很多專家認為，在確保標準狀態下采血，血漿檢測的敏感性和特異性都更好。而且，24小時尿液檢查容易出現尿液收集困難，誤差較大的困擾。比如兒童顯然不太合適留24小時尿液。
另外，我們還需注意到NMN會隨着年齡增大而數值逐漸偏高等因素的干擾。
除NM、NMN外，還可以測定其他的兒茶酚胺、以及代謝產物。但他們受到的干擾因素更多；參考數值的標準化也有很大問題。
為減少誤診風險，筆者支持這樣做：
當血漿檢測數值是正常參考值（見上述）的1.5倍，甚至2倍以上；那PPGL的生化診斷成立。
只是參考數值的邊緣狀態，應多次測定尿液、血漿；並結合基礎狀態、血壓發作偏高時等做對比；從而實現生化確診。
Mayo診所引領世界醫學進步，全美內分泌第一
四，PPGL的定位診斷與治療
生化檢查確認診斷之後應當行放射學檢查以定位腫瘤；而不是先行放射學檢查再行生化檢查。
CT檢查時應採用靜脈用低滲造影劑做對比。
MRI檢查無輻射，也不需使用對比劑。這種更昂貴的檢查可以區分嗜鉻細胞瘤和其他腎上腺腫塊；在T2加權成像上，與肝臟相比，嗜鉻細胞瘤表現為高信號，而其他腎上腺腫瘤則為等信號。
但是MRI的空間分辨率普遍不如CT-----除非使用一些試驗性的MRI。
除CT、MRI外，很多分子功能影像學檢查也有幫助。比如，碘苄胍I-123閃爍顯像、18氟￣脱氧葡萄糖(18F-FDG) PET/CT等檢查。這對腎上腺外的腫瘤定位有幫助。
因為PPGL主要是功能性腫瘤，對於非轉移的PPGL，手術治療可以自愈。對於已轉移PPGL病人，能手術治療也可以延長壽命、提高生活質量。不能手術的轉移PPGL病人也有其他治療手段。
PPGL的診療流程，參考1
目前認為，所有的PPGL都可以行基因檢測。這對發現其他合併症，對潛在轉移風險的評估有幫助。
補充閲讀：
4，《我們應該如何做結直腸癌篩查？》
5，《為什麼不需要每年篩查一次宮頸癌？》
……
參考資料：
1，中華醫學會內分泌學分會，《嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤診斷治療專家共識（2020年版）》
2，Uptodate臨牀顧問