人類傳承了4億年前魚祖先的登陸絕技，新生代魚卻把它們弄丟了_風聞

人們普遍認為，我們的肺和靈活的四肢是在脊椎動物從水生到陸生的演化過程中形成的。但近期，中國科學家在Cell上發表的一項研究[1]表明，在距登陸很久以前，魚祖先就已有了原始肺和靈活四肢的相關基因。而人們熟知的新生代魚，丟失了這些絕技。

撰文 | 趙奕青

江湖上流傳着一個説法：魚是陸地上四足動物的祖先，也就是説，陸地上所有的脊椎動物，包括人類，都是從魚類演化而來。

人類這種魚唇四足獸站在岸上，望着水中那些搖頭晃腦吐泡泡的傢伙，再看看自己靈活的四肢，深吸了一口空氣，顫聲輕問：“先輩，真是你嗎？我等是如何從水中爬出來，能用肺呼吸，還有着強壯靈活的四肢？此等絕技從何而來？”

現今的魚類門派中，是真骨魚類（teleost）最為興旺。青草鰱鱅，錦鯉鬥魚——是的，99%的現生魚類都屬於真骨魚類，它們無論數量還是種類都稱霸魚類江湖。正因如此，人們往往以為，真骨魚類就是魚類門派的宗室後代，掌握着絕技起源的秘密。

然而，真骨魚那些輻射狀僵硬的鰭、大小不定的鰾和單循環系統，始終很難與四足動物賴以在陸地生存的絕技聯繫起來。江湖上也時不時傳出些風聲，説真骨魚類雖興盛，實則“異”類。而它們只是招搖地四處遊蕩，笑而不語。

這個傳説迷霧般籠罩着江湖數百餘年，諸多魚唇四足演化學家都關注着這一脊椎動物演化史上的重要問題。肺和靈活四肢，這兩項登陸的關鍵因素到底是何時出現的？他們抓住一切機會，通過化石、解剖等方式，不放過任何蛛絲馬跡，逐步接近真相。而幾個魚丁單薄的散落門派——肉鰭魚 (lobe-finned fishes) 中的肺魚 (lungfish)、原始輻鰭魚類 (ray-finned fishes) 中的多鰭魚（Bichir，花名“恐龍王”），也時不時浮出水面露露臉，吸一口空氣，偶爾還在地面上有模有樣地用胸鰭走上幾步……引得演化學家猜想：這些不起眼的雜家、破落户，該不會才是宗師的嫡傳弟子，該不會知曉絕技起源的秘密？

多鰭魚“行走”的視頻[15]，請前往“返樸”觀看億萬年來的複雜水域江湖

圖1. 地球生命演化史丨圖片來自網絡

時間倒回5.3億年前的寒武紀。在這一時期，地球上出現了生命大爆發，海洋中湧現大量新物種，其中包括了最早的脊椎動物。

近1億年之後，也就是4.4億年前，全球氣温迅速下降，引發了地球歷史上第一次大規模生物滅絕事件——奧陶紀大滅絕（Ordovician extinction）。正是在這個時期，生活在水中的脊椎動物演化出了頜——沒錯，就是下巴。有了下頜這項“絕技”，水中的脊椎動物可以更加主動、更加有力地捕獵與進食。

接下來的近1億年，特別在泥盆紀（4.08億-3.6億年前），是魚類鼎盛的時期。我們熟悉的軟骨魚（Cartilaginous fishes）和硬骨魚（Osteichthyes fishes）出現了。

軟骨魚

軟骨魚，顧名思義，它們的骨架是軟骨組成的。雖然它們的脊椎已經部分骨化，但卻缺乏真正的骨骼。現存軟骨魚約550種，人們熟知的鯊、鰩就屬於軟骨魚綱。大部分軟骨魚在海水中生活，有5-7對鰓裂，沒有鰾。

圖2. 人們熟知的“魔鬼魚”，就屬於鰩科。by Patrik Neckman from Stockholm, Sweden - Majestic ray

圖3. 有鰓裂的鯊魚也是軟骨魚丨https://www.tekportal.net/branchia

硬骨魚

硬骨魚才算擁有了真正的骨骼。根據鰭的特徵，硬骨魚分為輻鰭魚總綱（Ray-finned fishes）和肉鰭魚總綱（lobe-finned fishes）兩種。

圖4. 輻鰭魚（Rey-finned fishes）的胸鰭（左）和肉鰭魚(lobe-finned fishes)的胸鰭（右）丨圖片來自 https://zhuanlan.zhihu.com/p/221882541[9]

肉鰭魚綱的魚，鰭有一箇中軸骨，在前鰭的基部上有明顯的肌肉組織與分開的兩片腹鰭（圖4右）。曾經，在三、四億年前的泥盆紀，肉鰭魚是海洋魚類中的大門派，但如今已極少，只剩印度洋深海中的空棘魚和南半球的肺魚等。不過，有解剖學、古生物學等多方面的證據顯示，陸生脊椎動物（包括哺乳類、鳥類、爬行類、兩棲類等）是肉鰭魚-四足形類的後代。其中，肺魚是離陸地四足動物最近的現存魚類。

圖5. 非洲肺魚丨G.H.Ford - Proceedings of the Zoological Society of London (vol. 1856, plate Reptilia XI)

是的，從肺魚師叔那裏可以窺視到早期絕技的核心片段，但它又師從何處呢？

輻鰭魚的鰭呈放射狀（圖4左）。今天我們見到的絕大多數魚，都屬於輻鰭魚綱下的真骨魚類（teleost）。

不過，除了稱霸魚類的真骨魚類外，現存還有幾種基部/原始輻鰭魚類 (non-teleost ray-finned fishes)，例如多鰭魚 (bichir)、鱘魚（paddlefish）和弓鰭魚 (bowfin) 。這些魚類在輻鰭魚的分化初期便獨立出來，對初始技藝可謂是高度保真。在它們身上，能看到登陸四足動物的兩項核心絕技：能呼吸空氣，有靈活的鰭。

多鰭魚擁有原始的、用來呼吸空氣的肺，可以在溶氧量極低的水中通過背部的噴水孔吸入空氣，甚至離水存活一段時間。此外，多鰭魚與空棘魚（肉鰭魚綱）相似，擁有靠肌肉和內骨骼支撐的胸鰭柄，可以在水底爬行。在水族愛好者中，多鰭魚有“恐龍王”的花名，江湖人稱“活化石”，聽起來，好像是魚丁單薄的一支老古董，甘守着祖訓技藝，抱着一絲堅持，頑強地生活了4.2億年。

圖6. 塞內加爾多鰭魚（bichir, 原始/基部輻鰭魚類）by Getty Images

是啊，在動物王國，通常大夥對魚類的描述，少不了“有魚鰭”“用鰓呼吸”“生活在水裏”，還有“形似肺的鰾”。但事實上，這些描述主要適用於常見的真骨魚類。它們數量和類型繁多，在有頜魚（jawed vertebrates）中，是演化最成功的類羣之一，但其實它們也是特徵出走的一羣。就像人類雖然個體數目繁多，“稱霸地球”，但人類的特徵並不能夠用來代表和概括所有的哺乳動物。例如，人類沒有尾巴，但不能以此來推斷其他以及早期哺乳動物也是沒有尾巴的。

而以“恐龍王”多鰭魚為首的原始輻鰭魚類，也許才是真正暗藏絕技秘密的一派，是研究脊椎動物水生到陸生演化的關鍵橋樑。

其實，早在19世紀初拿破崙遠征埃及時，法國生物學家聖·伊萊爾（Étienne Geoffroy Saint-Hilaire）就在尼羅河中觀察到了多鰭魚，他發現這種魚能遊能走，有鰓有肺，但沒有鰾。受其啓發，他提出，魚、鯨、鳥、人、猴等動物其實在本質上非常相似。之後的幾十年內，著名博物學家、解剖學家歐文（Richard Owen）也注意到多鰭魚，並提出了原型論（archetype）。歐文認為，各種動物——至少脊椎動物——都是由一個初始原型變化而來。再之後，古生物學家通過化石，魚類學家通過解剖結構，都逐漸接近登陸關鍵點的真相，但一直缺乏最真實的遺傳分子層面的證據。

直到最近，一羣中國科學家[1]交叉整合了基因組學、進化生物學、魚類學、古生物學、計算生物學和分子生物學等學科，通過解析原始輻鰭魚類（non-teleost ray-finned fishes）裏的“四兄弟”——塞內加爾多鰭魚 (bichir，即恐龍王)、匙吻鱘 (paddlefish)、弓鰭魚(bowfin) 和鱷雀鱔 (alligator gar)，以及現生肉鰭魚類（lobe-finned fishes）中與四足動物親緣關係最近的非洲肺魚 (lungfish) 共五個物種的基因組，從不同角度和不同演化節點揭示了脊椎動物水生到陸生的轉變之謎。

圖7. 中國學者解析基因組的5種魚丨Brian Choo 繪

行走、呼吸空氣、心肺系統：登陸三大絕技之溯源、解密

絕技一：靈活的四肢 vs. 鰭

四足動物登陸的關鍵之一，是如何擁有靈活的四肢，能在缺少水體浮力的情況下，克服重力，支撐身體進行運動。

通過比較現生物種多鰭魚（原始輻鰭魚綱）、肺魚（肉鰭魚綱）和滅絕物種的骨骼，可知包括人在內的四足動物的“大臂”（肱骨）與遠古魚類胸鰭的後基鰭骨同源（見圖8藍色部分），這塊骨頭存在於軟骨魚和除真骨魚類的其他硬骨魚中[5]。

圖8. 後基鰭骨在有頜類脊椎動物中存在的情況。藍色為後基鰭骨，只有真骨魚類（輻鰭魚綱，現今99%的魚類）中沒有丨圖片來自Pápai et al. Fishes 2019[5]

圖9. 後基鰭骨在肉鰭魚中的位置，以及對應人類四肢的位置（標紅位置）。圖片來自朱敏教授的一席講座《我們從水裏來》[6]

https://v.qq.com/x/cover/ldesreebccvryyz/z3035aljaai.html

在獲得原始輻鰭魚類“四兄弟”（多鰭魚、匙吻鱘、弓鰭魚和鱷雀鱔）的基因組序列後，將其與各種有頜脊椎動物（包括各類軟骨魚和硬骨魚的分支） 基因組相比較，研究團隊發現，許多四足動物中，調節四肢發育的增強子（DNA上的一小段）在原始輻鰭魚類中已經存在，其中一個極端保守的增強子甚至可以追溯到軟骨魚類[1]。

增強子是DNA上一小段可與蛋白質結合的區域，與蛋白質結合之後，基因的轉錄作用將會加強。

2016年，就有一項小鼠研究報告[3]稱，這一增強子所調控的下游Osr2基因會在滑膜關節中表達。而Osr2轉錄因子是形成滑膜關節的必要基因，對四肢的靈活移動起到非常關鍵的作用。因此，研究人員猜測，這個古老調控元件和Osr2基因與脊椎動物登陸所需要的四肢結構發育有着非常重要的關聯[1]。

滑膜關節由關節囊包繞骨及其上附着的關節軟骨構成，其特點是在兩個被接合的骨頭之間存在一個關節囊。滑膜關節處的骨面由關節軟骨層保護；滑膜關節通常由周圍的韌帶支撐和加強，這限制了運動以防止損傷。

這時，“恐龍王”多鰭魚（原始輻鰭魚綱）又上場了。除了能行走外，它還有一個絕技——斷鰭重生。為了解Ors2基因在前肢發育中的角色，研究團隊人為剪掉它的胸鰭，監測重生過程中Osr2基因的表達情況。結果發現，Osr2基因在胸鰭關節處發育時主要表達，特別是在後基鰭骨和鰭條的連接處（類似人類的大臂和小臂之間的肘關節處）發育時表達[1]。

當魚唇四足的人類運動不當、運動過多，或者上了年紀後，往往會出現關節軟骨損傷（廣義關節炎中的一種），繼而引發疼痛和行動不便。可見，由Ors2基因調控發育的滑膜關節對人類的靈活行走來説是何等重要。

由此看來，靈活四肢這一“絕技”的核心要點之一——靈活的關節，可能是從早期脊椎動物（common ancestor of jawed vertebrates, 即軟骨魚和硬骨魚的共同祖先）就開始了，但這個推論還需要更多關於軟骨魚鰭部結構和功能的研究來驗證。

而真骨魚類的基因組中則丟失了這一增強子，與此對應，真骨魚類也丟失了後基鰭骨及連接的滑膜關節。是的，滑膜關節雛形的遺傳創新在硬骨魚祖先中已經出現，而真骨魚類在次生演化中失去了這一功能。一項來自哈佛大學的研究[2]也發現，在斑馬魚（真骨魚類）人為突變相關基因，可以激活出祖先的鰭部結構。這再一次證明，絕技早已存在，不過是各自選擇，你等（真骨魚類）棄了，水中稱霸；我等懷臂，岸上相見。

圖10. 多鰭魚斷胸鰭重生丨圖片來自bichir pectoral fin regeneration from wound, Cuervo et al. PNAS 2012[4]

次生演化（secondary loss of a trait）：兩個或多個物種的共同祖先中擁有某個性狀，但在最近共同祖先的演化過程中丟失了這一性狀。

絕技二：先有肺，還是先有鰾？

先有肺還是先有鰾，也是演化界研究和爭論了上百年的話題。達爾文在1861年《物種起源》的英國第三版[14]中裏提到過這個問題，他寫道：

“All physiologists admit that the swim-bladder is homologous, or “ideally similar” in position and structure with the lungs of the higher vertebrate animals: hence there seems to me to be no extreme difficulty in believing that natural selection has actually converted a swimbladder into a lung, or organ used exclusively for respiration.”（所有的生理學家都承認，魚鰾與高級脊椎動物的肺在位置和結構上是同源的，或者説“理論上相似”：因此，我不難相信自然選擇實際上已經將魚鰾轉化為專門用於呼吸的肺。）

達爾文認為，肺和鰾是同源結構，來自共同祖先，並猜測肺應該是起源於鰾。

這一根據形態和演化理論邏輯推理出的猜想，在現代基因組學的解密下，被證明：前半部分對了，後半部分錯了！

要探究呼吸問題，得先從嗅覺感受器入手。嗅覺感受器可以探測到環境中的化學分，再將之轉換成嗅神經衝動，大腦就感知到了“氣味”。通過基因組信息比較發現，多鰭魚（原始輻鰭魚綱）等這些遠古魚類的嗅覺感受器中，同時存在着液態與氣態兩種類型的嗅覺受體，也就是説，它們不僅像所有的魚類一樣，都能檢測水溶性分子（聞到水裏的氣味），還能夠檢測空氣分子（聞到空氣中的氣味）[1]。

研究人員分析了8種脊椎動物（3種肉鰭魚類，3種原始輻鰭魚，以及2種真骨魚類）的10個器官，發現多鰭魚（原始輻鰭魚）的肺的主要表達基因與四足動物的肺主要表達基因類似，即原始肺與人類肺的功能機制非常相似。而多器官的組織表達圖譜聚類分析則發現，肺與魚鰾的表達譜最為接近[1]。

此前，曾有科學家研究過四足動物（包括人類）肺的發育與功能，找到了一些調控肺部發育的基因[10-13]。這些基因是肺部專有的，在特殊發育時間特定表達的。而研究團隊[1]在魚類的肺和鰾中也有找到了這樣的基因，甚至在魚的祖先中也發現了幾個。這些遺傳密碼上暗示着“原肺”形成的分子基礎在硬骨魚祖先中已經存在，也從分子層面驗證了達爾文對於魚鰾和肺是同源器官的假説。

圖11. “原肺”的演化丨改自網絡圖片

那麼，是先有肺還是先有鰾呢？兩個肺發育相關基因（Tbx4 和Tbx5）給了提示。這兩個基因在軟骨魚類和硬骨魚類的共同祖先中就已存在，而Tbx4基因的一個增強子也存在於軟骨魚類和原始輻鰭魚類（多鰭魚、弓鰭魚等）。這些在小鼠和多鰭魚的肺泡細胞中高度活化的基因，在斑馬魚（真骨魚類）的鰾表面卻表達微弱。這説明原肺這個絕技在早期魚類中就存在了，只是在真骨魚類中表達異常——表達的位置和活躍度都不一樣了。

圖12. 表達相似性分析，可見多鰭魚（原始輻鰭魚）等的肺部基因表達更接近四足動物的肺部[1]

另外，研究中的原始輻鰭魚類的四兄弟，有的有肺（例如多鰭魚），有的有鰾（例如鱷雀鱔），但無論是肺還是鰾，表面都密佈血管。特別是鱷雀鱔（原始輻鰭魚）的魚鰾，更接近多鰭魚（原始輻鰭魚）的肺，而不像真骨魚類的鰾，表面光滑。這也表明鱷嘴魚的魚鰾依舊保留了硬骨魚共同祖先原始肺的部分功能。而在原始輻鰭魚類肺中高表達的基因顯著富集在血管新生通路，這也解釋了這些原始輻鰭魚類的肺或者魚鰾表面為何密佈血管——是為了有利於氧氣在肺部的擴散及運輸。

硬骨魚的共同祖先有着原始肺，可以推測它們是在暖淺水的環境下演化的。這個環境也正是肺魚等肉鰭魚類生活的地方。當氧含量較低時，它們會利用構造簡單的肺來呼吸。所以，在硬骨魚類祖先中，應該先有了原始肺，進而肉鰭魚綱（四足動物的直系支）保留並延續這項絕技，並在登陸後的四足動物中被充分發揮。而在魚類世界出走出一片天的真骨魚類（輻鰭魚綱），則保留部分特質，演化出了魚鰾。

絕技三：強大的小心臟 —— 心血管系統

圖13. 魚（左）和肺魚的血液循環系統比較。紅色為動脈血，藍色為靜脈血，紫色為混合血。丨圖片來源：http://www.mgcub.ac.in/pdf/material/2020051111031153f15c5b52.pdf [7]

説起呼吸，就不得不提心血管系統，畢竟呼吸是為了獲得氧氣。呼吸系統提供氧氣，維持正常的心臟功能，同時依賴心臟將攜帶氧氣的血液運輸到全身。從早期魚類的一心房一心室（單循環），到兩棲綱的兩心房一心室（混合血），再到人類的兩心房兩心室（雙循環），心臟和循環系統、呼吸系統協同演化，結構趨於完善，功能也更加複雜。不過，不管心臟結構怎樣變化，有一個叫“動脈圓錐”（arterial cone）的結構，始終有跡可循。

動脈圓錐也叫心臟球，位於心臟流出通道的上部，並與右心室接壤。作為心臟活動的輔助器官，它可以防止血液逆流，平衡心室血壓。在人體中，心臟竇部向左上方延伸的部分，向上逐漸變細，形似倒置的漏斗，壁光滑，就是動脈圓錐。在原始輻鰭魚類和更早出現的軟骨魚類中，也已有動脈圓錐這一結構，在其內面具有一列乃至數列環形排列的半月形小瓣膜。

圖14. 動脈圓錐在魚類的位置。比較瓣膜數量可知，硬骨魚類的動脈圓錐已退化了。丨圖片來自醫學百科[8]http://www.a-hospital.com/w/%E5%8A%A8%E8%84%89%E5%9C%86%E9%94%A5

對基因在染色體上的先後順序分析表明，心臟系統相關的基因在人類和多鰭魚（原始輻鰭魚類）之間保留了非常保守的共線性關係，即，基因順序高度一致。這也説明這些基因保留了相當保守的調控機制[1]。

中國科學家還首次在人和多鰭魚（原始輻鰭魚）中找到了一個共同的、調控Hand2基因的保守調控元件[1]。研究人員刪除了小鼠基因組中的這個調控元件，發現新出生的突變小鼠在早期胚胎髮育中，由於右心室Hand2基因表達量降低，而出現心臟發育不全以及先天性死亡。之前有報道[16]稱，Hand2基因的功能突變會導法樂氏四聯症（一種先天心臟缺陷疾病）。這一結果將有助於人類對於心臟發育缺陷的研究。

從海洋到陸地，從原肺到肺，從單循環到雙循環，呼吸系統和心臟與循環系統的協同演化，是硬骨魚祖先們的絕技（分子遺傳基礎）為後續數億年的發展與演變提供的基礎與可能性。