陳根：長壽基因FOXO3，為什麼令人長壽？_風聞

文/陳根

幹細胞在哺乳動物的壽命期間持續存在，通過替換受損或丟失的細胞來維持組織穩態。同時，應激反應途徑的升高是衰老組織的標誌，通過誘導衰老或細胞死亡來促進成體幹細胞的消耗。

內源性和外源性細胞應激物如氧化應激，DNA損傷，線粒體功能障礙，蛋白質穩態喪失和炎性組織環境是導致應激反應增加的重要因素。

其中，氧化損傷對細胞大分子造成損傷，導致細胞抑制，細胞毒性，最終導致幹細胞功能下降。對各種模式生物的研究已經確定了一系列關鍵的應激反應分子，這些分子也起到保護幹細胞儲備免受生理和病理氧化損傷的作用。

**然而，將應激信號轉化為細胞行為的分子途徑仍然知之甚少。**FOXO轉錄因子在從衰老到代謝的廣泛生物過程中發揮着重要的作用，不僅能夠感知壓力，而且還能促進抗逆性。

此前的研究也表明，通過調節對生理氧化應激和靜止的反應，發現FOXO是造血幹細胞長期再生潛能所必需的。此外，許多壽命大於100年的人類都具有特殊“版本”的FOXO3基因，因此，人們也常稱FOXO3為“長壽基因”。

事實上，此前的研究發現FOXO在中樞神經系統中的表達不僅在保護神經幹細胞庫中發揮關鍵作用，而且還保護神經元免受跨物種的年齡相關性軸突變性。

然而，儘管研究已經提供了許多關於FOXO的發展機制**，但目前仍然缺乏對氧化應激如何系統地影響FOXO活化以及是否以及如何促成神經保護反應的機制理解。**

現在，《自然》的一篇文章中，科學家們就報告了神經幹/祖細胞（NSPCs）中急劇升高的細胞氧化應激通過誘導FOXO3蛋白介導的cGAS/STING和I型干擾素（IFN-I）反應調節神經原性分化。

**研究人員發現，**FOXO3能保護小鼠大腦幹細胞免受壓力損傷，並探究了該機制的生理通路。當機體處於氧化應激態時，FOXO3會受到修飾從而入細胞核，啓動氧化應激反應相關基因的表達。

其中，細胞會通過消耗S-腺苷甲硫氨酸（SAM）抑制核纖層蛋白的形成，使細胞核中的DNA釋放到細胞質中，激活I型干擾素通路。在這種不利情況下，大腦幹細胞將會處於休眠狀態，不再產生新的神經元。

這項研究為一些長壽人羣擁有特定FOXO3基因提供了可能的解釋。但需要注意，這項研究利用的是小鼠模型，而此前研究表明，小鼠中的特殊Foxo3基因無法增加長壽概率。