HER2靶點的前世今生：曾兩次被放棄，最終成就重磅單品_風聞

　　文 | 大衞   編 | 夏雨荷 

　　針對HER2靶點的研究還將繼續

　　前不久，知名音樂人趙英俊因為癌症逝世，2月27日，香港影星吳孟達也因癌去世。

　　2020年12月15日，世界衞生組織下屬的國際癌症研究機構（IARC）發佈了2020年全球最新數據。據估計，2020年全球新發癌症病例1929萬例，死亡病例996萬例。

　　這其中，發病率最高的腫瘤是哪一種？

　　根據IARC的數據：2020年乳腺癌新增人數為226萬，肺癌為220萬，乳腺癌超過肺癌，首次成為全球第一大癌症。中國乳腺癌的情況更為嚴峻。國家腫瘤質控中心乳腺癌專委會副主委馬飛曾表示：中國的乳腺癌發病率的增長速度超過全球平均水平。

　　2020年 全球女性癌症新發病例數

　　乳腺癌還有一個“隱藏bug”：男性同樣也可能得乳腺癌。而且男性一旦確診，病情往往比女性更重，生存機會也更低。

　　乳腺癌成為人類健康最大的威脅之一，已經毋庸置疑。全球製藥領域，也把乳腺癌作為重點攻克的目標，誕生出眾多優秀的藥物。

　　高發的乳腺癌

　　“昂貴”的HER2靶點

　　乳腺癌的分子分型主要基於免疫組化檢測的ER、PR和HER2三個指標。

　　ER指的是腫瘤細胞表面雌激素受體的表達狀態，PR指孕激素受體表達狀態。ER和PR通常一起表達，統稱為激素受體，簡稱HR。如果HR為陽性，那麼這一類乳腺癌就依賴體內激素生長。

　　HER2則表示人表皮生長因子受體-2的表達狀態。HER2陽性，意味着該基因發揮作用，抑制細胞凋亡，促進增殖，大大增加癌細胞的侵染力。

　　因此，按照上述三個指標檢測結果，乳腺癌大致可以分為四種：

　　Luminal A型：HR表達陽性，HER2陰性；

　　Luminal B型：HR表達陽性，HER2陽性；

　　HER2過表達型：ER和PR都陰性，HER2陽性；

　　三陰型：ER、PR、HER2均陰性。

　　在這其中，HR表達陽性的乳腺癌比例較大，根據美國國家綜合癌症網絡指南（NCCN）數據，HR陽性乳腺癌比例約為65%-70%，HER2陽性的比例約為8.5%-15%。

　　不過，HER2陽性乳腺癌患病情更重，也有更高的癌細胞復發和轉移風險，生存率大大降低，這意味着該靶點的市場空間也較大。因此，HER2成為熱門靶點之一。

　　弗若斯特沙利文公司發佈的研究報告顯示，2019年全球HER2靶點的乳腺癌藥物市場規模約為143.2億美元，而HR靶點藥物的市場規模約為126億美元。

　　從市場結果來看，針對發病率較低的HER2陽性乳腺癌開發藥物，顯得要比更易發的HR陽性乳腺癌更有經濟性。這就是為何眾多頂尖製藥企業紛紛發力在罕見病領域投入研發的原因：

　　相對來説，更罕見的疾病獲得有效藥物的概率更低，患者願意支付的代價也越高。

　　這是製藥行業不太方便明説的秘密，**一旦一款藥物過了專利保護期成為“普藥”，大型跨國藥企往往會選擇放棄，**轉而投入巨資開發更新、更頂尖的藥物，以謀求更大的市場利益。

　　不過正是有了這樣的機制，促成了全球創新藥物的不斷湧現。不然也就不會有HER2靶向藥物的故事了。

　　HER2靶點研究一波三折

　　基因泰克一度放棄

　　羅氏是HER2靶向藥物當之無愧的霸主，旗下的基因泰克公司在全球上市了首個HER2抑制劑：赫賽汀，通用名為曲妥珠單抗。

　　大約在1984年左右，有科研團隊發現了一種與人類表皮生長因子受體HER相類似的基因，將之命名為HER2。基因泰克公司的德國研究員烏爾裏希在1986年的一次會議上，提到了這個靶點。

　　美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）腫瘤學博士丹尼斯·斯拉蒙那天正好在會場上。他聽基因泰克的研究員説，已經發現HER2基因會促進細胞發生變形以及不受控制地生長。並且在乳腺癌和胃癌細胞中發現了HER2。這個發現讓斯拉蒙覺得，自己有希望找到腫瘤治療的新方向。

　　**斯拉蒙的想法很簡單：如果不讓HER2基因正常工作，就能減緩腫瘤的生長。**他原本準備結束UCLA的博士學業，但衝着這個目標，他決定留在學校並與烏爾裏希合作。

　　正當二人熱火朝天，朝着理想努力的時候，卻遭遇了當頭一瓢冷水。由於當時其他製藥公司也在做類似的嘗試，但是均未成功。基因泰克在陸續聽到這些失敗消息後，擔心烏爾裏希他們的研究也會失敗，於是決定撤銷相關經費。

　　烏爾裏希失望之極，隨後離開了基因泰克，只剩下斯拉蒙一個人孤軍奮戰。

　　斯拉蒙沒有放棄。當時他人還在UCLA，不是基因泰克的員工。**他只能一次又一次找基因泰克，蹲守在公司的走廊裏，希望找到對HER2感興趣的人。**但是學界基本都不認可這項研究，斯拉蒙成為他們眼裏一個無聊的異類。

　　丹尼斯·斯拉蒙

　　不過在基因泰克公司裏，有兩位員工還是支持斯拉蒙的。他們説服公司，獲得了很小一筆經費，推動了HER2靶點的研究。1990年，第一支HER2抑制劑誕生，起名為Herceptin，取自HER2、阻斷（intercept）和抑制劑（inhibitor）三個英文單詞。

　　這就是大名鼎鼎的“赫賽汀”，製成當年就在老鼠身上取得了不錯的效果。但這樣依然沒有打動基因泰克，公司決定停止對該項目的贊助。

　　公眾事件推動

　　赫賽汀取得巨大成功

　　失去了基因泰克的支持後，斯拉蒙決定自己募集參加臨牀試驗的患者。

　　幸運的是，斯拉蒙得到了一位乳腺癌患者芭芭拉的支持。通過芭芭拉，斯拉蒙共招募了37名婦女參加試驗。不過試驗效果很不理想，只有5人完成所有試驗，但是芭芭拉取得了很好的治療效果。

　　1993年左右，芭芭拉的好消息開始在乳腺癌患者羣裏廣為流傳。恰巧，有一名女醫生尼爾森·納爾遜罹患乳腺癌，她向基因泰克申請“特許使用”赫賽汀，被公司拒絕，不久後告別人世。

　　此事在乳腺癌患者羣體中引發轟動。1994年12月5日，她們闖入基因泰克公司的園區，並開進15輛車為女醫生納爾遜“送葬”，表達不滿。這件事成為基因泰克1976年成立以來最大的一次公關危機事件。

　　無奈之下，基因泰克在1996年重啓HER2靶向藥物的研究，赫賽汀終於在1998年9月在美國上市，成為全球第一個靶向生物藥。斯拉蒙也被人稱為“赫賽汀之父”。

　　2008年，斯拉蒙的故事被改編成電影《Living Proof》，在美國上映。

　　事實證明，基因泰克在HER2靶點上的投入是極其值得的。赫賽汀1998年上市以來，在2012年時全球銷量額突破60億美元，此後數年一直維持在60億美元以上。至2019年為止，赫賽汀全球累計銷售額接近940億美元。

　　2002年，中國國家藥監局批准赫賽汀在國內上市，當時每支價格高達2.2萬元，高昂的價格一度讓很多中國乳腺癌患者望而卻步。2017年，赫賽汀通過國家醫保局的價格談判，進入醫保目錄，價格降為每支7600元，降幅高達70%。

　　新華社2017年時曾報道稱，進醫保後，赫賽汀的需求量劇增，全國範圍內陸續出現了供不應求的情況，市場對赫賽汀的需求可見一斑。

　　2012年，羅氏新一代的HER2抑制劑帕妥珠單抗在美國上市，2018年12月獲批在中國上市。羅氏從此奠定在HER2大分子靶向藥物上絕對的領導地位。

　　2020年4月，羅氏在中國又有一款抗體偶聯藥物（ADC）恩美曲妥珠單抗上市，這款曲妥珠單抗和小分子細胞毒素藥物DM1偶聯的藥物也是國內上市的首個ADC藥物。

　　難過專利到期關

　　眾多競爭者蜂擁而至

　　HER2靶點的成功，讓很多後來者蜂擁而至。

　　2016年，與赫賽汀同時進入醫保的，還有諾華與葛蘭素史克聯合開發的HER2小分子靶向藥物拉帕替尼。該藥在中國被推薦用於接受過包括蒽環類、紫杉類、曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌患者。

　　恆瑞研發的HER2靶向小分子藥物吡咯替尼於2018年上市。2020年，吡咯替尼被納入國家醫保目錄。臨牀數據顯示，曲妥珠單抗治療失敗後，吡咯替尼+卡培他濱的方案在各項指標上有望挑戰拉帕替尼的地位。

　　2020年6月，三生國健的HER2抑制劑伊尼妥單抗獲批，成為國內HER2靶點首個生物新藥。

　　不過到目前為止，羅氏兩款名字帶“妥”的單抗，依然是業內公認、一線治療乳腺癌妥妥的選擇。

　　但製藥界的殘酷就在於：誰都無法逃過專利到期的命運。

　　2014年7月，赫賽汀的專利在歐盟到期；2019年6月，其美國專利也到期了。在印度，早在2013年，原來的邁藍公司就已經開發上市了曲妥珠單抗類似藥Hertraz；2014年，韓國藥企Celltrion的類似藥Herzuma在韓國本土上市，俄羅斯Biocad公司也有一款類似藥上市。

　　生物類似藥的上市大大沖擊了赫賽汀的價格。韓國Celltrion就曾表示，一旦Herzuma進入韓國市場，羅氏的赫賽汀的價格“會自動下降至其原始成本的70％”。

　　但在中國，赫賽汀的“仿製藥”一直未能取得突破。2017年，國家藥監局藥品審評中心下發“英雄帖”，號召國內企業加快開發曲妥珠單抗類似藥。

　　華蘭生物、正大天晴等企業曾進行過研究，但均未取得最終成果。**最終，復宏漢霖在長跑中取得領先，開發成功中國第一個赫賽汀的生物類似藥，**於2020年8月18日獲批上市。

　　目前，中國市場上HER2靶向藥物主要有7種，健識局初步統計如下表：

　　根據公開數據顯示，目前國內至少有15家公司正在研發赫賽汀生物類似藥，包括兩家外企。復宏漢霖之後，嘉和生物、海正藥業、安科生物、正大天晴、華蘭生物等都有機會成為國內第二個造出赫賽汀類似藥的企業。另外，HER2靶點還有可能誕生更多的新藥。

　　HER2的故事就到這裏了，但HER2的傳奇還將繼續。