高脂肪飲食下：正常肝細胞變成了腫瘤的“模樣”..._風聞

肝細胞性肝癌**（HCC）**是一種起源於正常肝細胞的高死亡率惡性腫瘤，佔原發性肝癌的90%，在全球癌症相關死亡排行榜上排名第三。已知肥胖、吸煙和糖尿病是肝癌的主要風險因素。如今，肥胖症與肝癌的發病率已逐年上升。因此，瞭解過量脂肪是如何導致肝癌發生對於查明發病機制以及尋找有效的治療方法至關重要。

近日，發表在**《Cancer Research》上的一項新研究中，來自比利時VIB-KU魯汶癌症生物學中心**的研究團隊發現，**在暴露於高脂肪飲食時，正常未轉化的肝細胞中發生了代謝變化，而這種脂肪誘導的變化類似於侵襲性肝癌細胞的代謝狀態。簡而言之，當肝臟暴露於過量脂肪時，正常肝組織更易癌變。**這一發現恰恰將飲食、肥胖與肝癌的發生直接聯繫了起來。

組織環境和營養素的有效利用是細胞過程的重要調節因子。諸多癌症相關研究表明，與原發性腫瘤相比，營養素的有效利用可以通過定義代謝依賴性、代謝腫瘤內異質性和轉移的代謝組成直接調節細胞代謝。這些研究強調了在增加營養供應的背景下研究細胞代謝的重要性。

在這項研究中，研究團隊研究了疾病條件下的正常組織代謝，並對不同組織間的代謝進行了比較。通過比較，他們觀察到了一個信號獨立的營養素有效性代謝聯繫。

首先，研究人員測試了餵食高脂肪飲食小鼠在早期沒有腫瘤出現時和在腫瘤形成晚期時肝臟組織的代謝變化。他們發現，在沒有任何線索表明癌症正在發展前，肝細胞利用葡萄糖的方式就像腫瘤一樣。這種大量消耗葡萄糖的方式是眾所周知的癌症特徵之一，即“Warburg效應”。

隨後，研究人員研究了腫瘤完全形成後會發生什麼，並測量了小鼠對葡萄糖的敏感性。

研究通訊作者、VIB-KU魯汶癌症生物學中心細胞代謝和代謝調控實驗室Sarah-Maria Fendt教授：“令人吃驚的是，儘管患有糖尿病，但餵食高脂肪飲食的患癌小鼠可以像健康小鼠一樣輕鬆地消耗血液中的葡萄糖。”

眾所周知，過多的脂肪是胰島素抵抗的主要原因，它抑制了肝臟和骨骼肌中的胰島素信號。胰島素抵抗也可以減少肝臟和骨骼肌的葡萄糖攝取，並提高肝臟糖異生。重要的是，脂肪竟然還可以直接改變肝臟中非轉化細胞的代謝。

使用最先進的葡萄糖-13C6示蹤技術，研究人員觀察到葡萄糖分子在細胞和組織中是如何被使用的。他們發現，無論小鼠被餵食的是高脂肪飲食還是正常飲食，腫瘤組織都會以始終如一的方式分解葡萄糖。

這些發現表明，當正常肝細胞向癌細胞轉變時，它們的代謝會持續增加葡萄糖的消耗。由於高脂肪飲食在癌前就會引起這些變化，這可能意味着在高脂肪飲食下，非癌症肝組織更有可能癌變。

高脂肪飲食餵養的小鼠在受到葡萄糖刺激時表現出乳酸生成增加。隨後，該團隊測試這種類似變化會不會發生在人體中。他們測試了20名健康志願者口服葡萄糖丸後的代謝反應，並觀察到了腰圍和乳酸生成之間的相關性。

研究團隊還研究了這種效應的深層機制。

他們發現，在任何癌症發生前，暴露於高脂肪的肝組織似乎在一種名為過氧化物酶體的細胞區室中使用另一種脂肪代謝途徑。利用肝癌細胞，研究人員證實過氧化物酶體代謝增加了細胞應激和葡萄糖攝取。

這項研究證實，高脂肪飲食能促進小鼠肝癌的形成，而且無論飲食背景如何，所有小鼠腫瘤的葡萄糖代謝變化均與暴露於脂肪的非轉化小鼠肝臟相似。這也就是説，脂肪可以誘導非轉化肝細胞中葡萄糖介導的代謝變化，而這種變化，恰恰類似於肝細胞性肝癌中發現的代謝變化。

論文鏈接：

https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/03/04/0008-5472.CAN-20-1954