為什麼胖了容易得糖尿病？《柳葉刀》子刊研究揭示多餘脂肪影響代謝紊亂_風聞

我們知道，肥胖是2型糖尿病的重要危險因素，而胰島素抵抗是2型糖尿病的一個重點特點。長期以來，研究人員一直在探討肥胖是如何促進2型糖尿病發生髮展的，其中還涉及一個“先有雞還是先有蛋”的問題：胰島素水平升高和胰島素抵抗，哪個先出現？

長期以來的主流假設是，體內過多脂肪導致的遊離脂肪酸會引起胰島素抵抗，隨之而來的高血糖症又促使胰腺不得不分泌更多胰島素，導致高胰島素血癥。

然而，《柳葉刀》旗下期刊EBioMedicine近期發表的一項研究支持了相反的觀點：胰島素水平也可能首先升高。這一研究結果挑戰了我們對於2型糖尿病發生機制的理解。

研究表明，即使在正常血糖水平下，血液中的遊離脂肪酸也會觸發胰島素釋放，而此時並沒有明顯的胰島素抵抗。而這一過程與肥胖的關係在於：遊離脂肪酸的含量主要取決於一個人有多少額外的脂肪組織，以及身體如何適應肥胖。

截圖來源：EBioMedicine

這項研究來自瑞典哥德堡大學（University of Gothenburg）團隊，旨在更好闡明肥胖症引發高胰島素血癥和胰島素抵抗的機制。

研究人員首先通過一項病例對照機制研究，分析了脂肪、血糖和胰島素的代謝變化。研究納入了27名受試者，其中：

9人是體重正常的“瘦人”；

9人肥胖、已經出現高胰島素血癥和胰島素抵抗，但血糖正常；

9人肥胖並且已經發展為2型糖尿病。

這三組受試者的年齡、性別以及兩組肥胖人羣的BMI和脂肪量等多個特徵都相匹配。在幾天研究中，他們在不同情形下都接受了樣本採集，相關檢測前需要暫時停藥。

圖片來源：123RF

研究人員首先觀察到：肥胖的非糖尿病患者，血液中的甘油和遊離脂肪酸（均為脂肪代謝產物），以及空腹胰島素水平都有所升高，和肥胖2型糖尿病人羣相似，而且甘油和遊離脂肪酸水平升高並非飲食引起。同時，他們的空腹血糖和葡萄糖耐量卻確實與瘦人組相似。這提示，肥胖非糖尿病患者中，胰島素水平升高與血糖無關。

進一步分析表明，在血糖正常的肥胖人羣中，一夜未進食後，血液中脂肪酸水平升高是驅動胰島素分泌的主要因素。而這種脂肪酸水平的升高，更多是因為脂肪總量的增加，而不是脂肪組織引起了胰島素抵抗，此時脂肪細胞中沒有明顯的未被“補償”的胰島素抵抗。

通過評估脂肪組織/細胞表面的甘油釋放量，研究人員發現，肥胖者和瘦人的脂解過程是相似的，無論是體重正常、僅肥胖還是肥胖伴有2型糖尿病，每千克人體脂肪所釋放的甘油數量都是大致相同的，血糖對脂肪分解的抑制作用也相似。對肥胖者的脂肪組織分析還顯示，介導脂肪分解、新生脂質生成、脂質儲存的關鍵基因表達減少，但與脂肪組織增生性生長有關的基因表達增加。

圖片來源：123RF

接下來，研究團隊通過近500人的羣隊列研究，進一步驗證了遊離脂肪酸與空腹/血糖未升高時的胰島素分泌增加顯著相關。結果表明，在空腹血糖正常、空腹胰島素和C肽水平較高的肥胖或超重受試者中，遊離脂肪酸水平確實特別地高。而在肥胖程度相似，但胰島素水平正常的人羣中，遊離脂肪酸水平並沒有顯著升高。

總體而言，這些證據表明，高胰島素血癥和胰島素抵抗的發生發展，可能是機體對肥胖和遊離脂肪酸的穩態適應性反應的一部分。

研究第一作者，哥德堡大學Emanuel Fryk醫生表示，“我們的推測是，血液中游離脂肪酸增加，是因為脂肪組織不再能夠存儲多餘的能量。而這可能是2型糖尿病的早期徵兆。如果我們的發現得到更多研究證實，可能有助於將某些特定的脂肪酸開發成（2型糖尿病診療的）生物標誌物，但這還有很長的路要走。”

而從另一個角度來看，研究也為改變生活方式、減少肥胖以預防2型糖尿病提供了支持證據。“導致2型糖尿病發展的因素很多，但生活方式對大多數人的影響最大。”Fryk醫生表示。

參考資料

[1] Emanuel Fryk, et al., (2021). Hyperinsulinemia and insulin resistance in the obese may develop as part of a homeostatic response to elevated free fatty acids: A mechanistic case-control and a population-based cohort study. EBioMedicine, DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103264

[2] Insulin rises before cells develop resistance, new diabetes research implies. Retrieved March 16, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-03-insulin-cells-resistance-diabetes-implies.html