125年“不死鳥”羅氏：維C起家，安眠藥起飛，單抗封神_風聞

　　文 | 張鈴    編 | 錦瑟

　　回頭看，羅氏每次都孤注一擲近乎瘋狂

　　2010年4月，英國石油公司在墨西哥灣外海的一個鑽井平台發生井噴並爆炸，導致原油泄漏。

　　這成為近20年來最嚴重的人為環境污染事件。美國《時代週刊》為此做了專題“歷史上十大環境災難”：能和墨西哥灣漏油事件相提並列的，只有切爾諾貝利這樣的嚴重事件。

　　不過，有一家藥廠的事故，也被《時代週刊》列入了全球十大環境災難之中。

　　1976年，意大利北部靠近瑞士的塞維索小鎮上，有一家化工廠突然爆炸，釋放出厚厚的白色煙雲。這家工廠原來隸屬於瑞士奇華頓公司，這是一家有着上百年曆史的香料香精生產企業，1963年，奇華頓被羅氏收購，塞維索工廠也就成為羅氏的化工原料生產基地之一。

　　這家工廠當時生產一種除草劑的原料。工廠發生爆炸後，各種化學物質隨爆炸雲噴薄而出，迅速覆蓋了塞維索小鎮和附近地區。這些化學物質中有一種強效的毒劑：2,3,7,8-四氯二噁英，簡稱TCDD，給當地造成了難以恢復的危害。

　　《時代週刊》在事故發生後1個月去到塞維索鎮現場，記錄下這樣一個場面：“一位農民看到自家的貓倒下了，他走去想撿起死貓，沒想到貓尾巴直接掉了下來。兩天後，研究人員把死貓挖出來想做研究，沒想到死貓只剩下了頭骨。”

　　《美國流行病學雜誌》2008年第167卷第7期上，專門發表了一篇塞維索事件25年後的隨訪論文。論文估計，當時只有幾公斤的TCDD被釋放到環境中，但科學家在當地調查發現，事故後15-20年裏，事故核心區居民淋巴癌、肺癌、消化道癌的死亡率都顯著高於對照區，其中直腸癌死亡率甚至高出了50%。

　　二噁英一直就被認為有致癌作用，但學界存在爭議。**塞維索事故用慘痛的代價告訴人們真相。**歐美國家對於環境污染物、尤其是提到“二噁英”就色變，正是因這次事故而起。

　　羅氏遭遇了口誅筆伐，不得不做出大幅調整。早年間的羅氏也崇尚“多元化”發展，在塞維索事故後，羅氏砍掉了很多業務板塊，只保留了四塊：製藥、維生素、診斷、香料香水。

　　這不是羅氏第一次遭遇生存危機，也不是最後一次。對於一家老牌企業而言，重要的是能不能挺過來。

　　20世紀30年代，尚不起眼的羅氏經歷了一戰、俄國革命的持續打擊，一度陷入危機，靠着維生素C的合成工藝成為行業霸主；

　　20世紀50年代，鎮定劑的療效幾乎“被每一個科學家懷疑”，羅氏卻靠着安定和利眠寧，成就了醫藥領域的強大地位；

　　20世紀70年代之後，接連受到石油危機、壟斷質疑、化工廠泄露等惡性事件打擊的羅氏，啓動了收購戰略，並在1990年成功收購了基因泰克的大部分股權，一步踏入生物製藥的藍海；

　　2020年，羅氏以482.5億美元的藥品銷售收入，超過諾華和輝瑞，成為全球製藥行業第一大企業。過去125年裏，羅氏一次次在風暴中調轉舵頭，駛入避風港，堪稱醫藥行業難得一見的“不死鳥”。

　　維生素霸主的過去

　　被拜耳和巴斯夫吊打

　　羅氏的誕生是一個頗為浪漫的故事。

　　1895年，27歲的Fritz Hoffmann和19歲的AdèleLa Roche結婚了，第二年，這個瑞士年輕人在巴塞爾創辦了一家藥廠。根據瑞士的慣用習俗，Fritz Hoffmann在婚後被稱為Fritz Hoffmann-La Roche，這成為羅氏名稱的由來。

　　妻子的姓氏成為了公司標誌，直到一百多年後，提起羅氏，人們腦海中都能輕鬆浮現出那幾個字母。至今，Hoffmann家族仍持有羅氏約10%的股份，羅氏也是世界上規模最大的25個家族企業之一，與大眾、沃爾瑪、馬士基、迪奧等家族企業齊名。

　　不過在當年，羅氏只是德國、瑞士眾多化工製藥企業中的一個，並不出名。直到Hoffmann去世的1920年，羅氏主營業務仍是紡織染料。在當時，**染料業務做的最大的是1863年成立的拜耳和1865年成立的巴斯夫。**1900年時，德國產的合成染料佔世界總產量的90%左右。

　　這就好比今天在電商領域創業，想直接挑戰淘寶、京東、拼多多一樣，難度之大可想而知。

　　讓羅氏改頭換面成為藥壇一霸的，是一次孤注一擲。

　　當年反映壞血病的油畫

　　人類很早就知道，遠航的水手因為吃不到蔬菜容易得壞血病，但不知道其中的原因。直到1912年才有科學家提出“維生素”的理論。1928年，匈牙利化學家Albert Szent Gyorgyi從實驗室中提取到1克維生素C，他因此在1932年獲得了諾貝爾醫學獎。

　　1933年，瑞士化學家Tadeusz Reichstein發明了維生素C的工業化生產方法，並在第二年將這一技術賣給了羅氏。

　　早期羅氏維生素C

　　1934 年，羅氏成為全球第一家大規模生產合成維生素 C 的公司，並在此後很快成功合成了維生素 B1 、B2 、E 和 K1。維生素在西方國家廣泛使用，維生素C成為“神藥”，甚至開發出了預防感冒、治療小兒麻痹症等功效。

　　羅氏因此大賺，在上世紀70年代，羅氏的維生素全球市場佔有率高達50%-70%。

　　翻手為雲覆手為雨

　　操縱維生素C市場50年

　　但在1980年，羅氏“賴以維生”的維生素C業務遭遇重大挑戰。

　　中國科學院微生物研究所的院士尹光琳等科學家發明出了“二步發酵法”，一舉解決了此前中國維生素C產量低的問題，打破了羅氏的技術壟斷。

　　如果在今天，重磅單品被中國企業攻破，外企大概率會選擇降價競爭。但在40年前，羅氏並沒這麼做。

　　1985年，羅氏通過中國的東方科學儀器進出口公司和中國醫藥對外經濟技術合作總公司，出巨資550萬美元，買下了“二步發酵法”的技術專利。

　　買下專利之後，羅氏並未用新技術進行生產，而是擱置起來，繼續用自己50年前的老技術。

　　這一招大概令中國也大跌眼鏡。由於羅氏只買下了國際專利使用權，所以中國企業管不着羅氏怎麼使用專利。羅氏的做法既保住了維生素C的全球價格體系，又保證其他外國企業無法衝擊市場。

　　維生素C生產耗能大、污染重。中國在改革開放初期為了發展經濟，有動力從事這一類能掙快錢的工作。因此東北製藥、華北製藥、石藥集團、江山集團為代表的“維生素C四大家”迅速崛起，並開始衝擊國際市場。

　　羅氏當然不會坐視中國企業搶佔自己的地盤，事實上，羅氏的“護食”意識十分強烈。

　　1974年的新年夜，**有一個人從意大利進入瑞士時被逮捕，罪名是“工業間諜和盜竊”。**他叫亞當斯，曾是羅氏維生素領域的全球產品經理。在羅氏擔任高管時，他發現羅氏涉嫌和其它幾家大型維生素生產商一起，通過轉讓定價、與對手分享市場、非法回扣等方式操控維生素市場價格，形成壟斷。

　　1972年12月，亞當斯毅然向歐盟委員會告發了羅氏，並很快離職。但是，歐盟委員會沒有為他保密，一份寫有舉報人名字的文件被“不小心”泄露給羅氏，亞當斯因此被捕。

　　當然對於中國企業，羅氏沒法用這樣的套路。為了繼續在國際市場上壟斷維生素C價格，在中國企業出口量起來後，開始與巴斯夫等聯手低價傾銷。維生素C從上世紀七十年代的每公斤4美元開始，一路漲到1994年的每公斤18美元左右，又在三年時間裏，一路跌回到4美元。中國一大批跟風提升產能的企業損失慘重。

　　不過，羅氏的損招並沒有換來市場的壟斷，反而招來了美國司法部的反壟斷調查。1999年，美國司法部指控成功，羅氏被罰8.99億美元，部門負責人甚至因此入獄。

　　羅氏從此心灰意懶，2002年時將維生素業務賣給了荷蘭帝斯曼集團，退出了全球維生素市場。

　　貓王死亡之謎

　　羅氏無法“安定”

　　羅氏並不只在維生素領域“涸澤而漁”，另外一款曾被口誅筆伐的藥品，也是羅氏的大作。

　　1939年之後，整個歐洲陷入戰爭的混亂狀態，伴隨着德軍揮戈西進，貿易壁壘讓分裂的歐洲處於更加割裂，互相敵對的狀態。一位猶太藥學博士Sternbach逃到了瑞士，他希望能在企業找到一份工作，便將目光投向瑞士的兩大製藥巨頭羅氏和諾華。

　　但諾華因為害怕遭到納粹的報復，沒有接納這位猶太科學家。羅氏向他敞開了大門。值得一提的是，Sternbach只是羅氏在戰爭期間僱傭的大批猶太科學家中的一個。

　　Sternbach給羅氏帶來了一款全新的藥物。他年輕時曾研究過一系列三環化合物，試圖開發染料但未成功。加入羅氏後，他想着能把這些三環化合物重新撿起來，因為當時法國上市了一款具有鎮靜功能的抗精神病藥“氯丙臻”，剛好也是三環結構。

　　1957年的一天，**Sternbach終於找到了一種化合物，“能讓猴子變得馴服，而又不失警覺”，**這種化合物就是羅氏製藥史上的另一個重磅藥物：“安定”的雛形。

　　安定風靡世界後，羅氏才真正擺脱了維生素依賴，成為有足夠分量的製藥公司，Sternbach也被譽為“緩解一代人焦慮的人”。

　　安定比當時流行的眠而通、利血平、氯丙嗪、苯巴比妥等鎮定效果都要好，很快就成為美國歷史上最暢銷的藥物。同時，**安定也是藥物史上第一個年銷售額超過10億美元的“重磅炸彈”級的藥物，**甚至成為了美國文化的標誌。

　　“滾石”樂隊中有一首歌叫《媽媽的慰藉》，其中的“黃色小藥丸”暗指的就是安定。1978年，美國人消耗了23億片安定。

　　但是，開發了安定的羅氏並不能安定。1971年，安定成為《精神藥物公約》管制藥物，在世界各地受到了嚴格管制；1984年，聯合國麻醉藥品委員會宣佈，將安定及其衍生品，即苯二氮䓬類藥物歸為嚴格管控藥物。

　　1977年，美國著名歌手和影星“貓王”因過量使用藥物死亡，醫生在解剖屍體後發現，貓王生前曾大量服用安定。隨後，英國更是發生了史上規模最大的集體訴訟，聲討對象正是包括羅氏在內的藥物製造商刻意隱瞞藥品的潛在危害。

　　維生素和安定都沒法讓羅氏穩坐釣魚台。但就在控制全球維生素C價格的時候，羅氏就已經把眼光放到最前沿的領域之上。

　　轉型主攻收購

　　介入生物醫藥眼光獨特

　　2020年5月11日，羅氏名譽董事長Fritz Gerber去世。在他執掌羅氏的二十多年中，羅氏從70年代的風雨飄搖，穩穩地邁入了21世紀，收購基因泰克是重要一步。

　　Fritz Gerber

　　上世紀70年代是羅氏灰暗的十年，意大利塞維索事故、安定降價危機、維生素競爭等事件，都讓羅氏頭大。而且，全球石油危機使得化工原料價格上漲明顯，羅氏損失慘重。1978年，羅氏瀕臨倒閉，市值僅為35億美元左右。

　　Fritz Gerber正是在此時臨危上任的。面臨種種厄運，他選擇積極收購，同時大力研發，擴大羅氏的體量與產品線。

　　僅僅在1980年代，Gerber就併購了近15家企業，上市了包括頭孢曲松在內的多款產品，到80年代末期，以製藥、診斷、維生素、香水香料為核心的四大板塊業務形成了。

　　但成就今天羅氏的還是對基因泰克的收購。1976年羅氏陷入泥潭之時，諾貝爾獎得主、生物化學家赫伯特·博耶創辦了基因泰克公司，開闢了生物技術行業。四年後，基因泰克成功重組了胰島素、生長抑素、生長激素等產品。

　　一天，Fritz Gerber隨意拿起一份報紙，看到一篇對蘇黎世大學免疫學系主任韋斯曼的採訪，他意識到了生物技術的不凡之處，並將目光鎖定到了基因泰克上。

　　1990年，羅氏耗資20多億美元，購買了基因泰克60%的股份，引起醫藥市場轟動。羅氏通過這次投資，一舉踏入生物技術領域。二十年後的2009，羅氏製藥耗資468億美元，完全收購了基因泰克公司。巨頭從此正式誕生。

　　靠着基因泰克原有的抗癌藥研究，羅氏迅速發展成為全球最大的抗癌藥物生產商。這些年，羅氏如雷貫耳的重磅單品赫賽汀、美羅華、安維汀、特羅凱、雅美羅，全部出自基因泰克之手。

　　讓羅氏穩穩坐在頭部製藥企業行列的腫瘤藥，有73%源於基因泰克。2008年，羅氏尚未完全吃下基因泰克時，基因泰克的產品就已經佔到羅氏銷售額的66%。正因為如此，羅氏收購基因泰克被認為是醫藥行業最經典的併購案。

　　越挫越強

　　巨輪駛向何方？

　　如今的羅氏風頭正勁，2020年問鼎全球製藥企業排行榜，第一次壓過輝瑞和“德比”對手諾華。

　　這一方面與羅氏歷來對專利和創新的重不無關係。從創始人Hoffmann開始，羅氏就把重視專利視作一貫堅持的準則，甚至會為單個產品申請多個專利，進行專利佈局。

　　在創新方面，羅氏很捨得花錢。**21世紀以來，羅氏在研發上投入了上千億美元，僅次於輝瑞。**在羅氏每年的盈利中， 20% 以上都會被用於研發。

　　往回看羅氏走過的125年，經歷了風雨，也收穫了名利和爭議。

　　羅氏也是最早來到中國的外資藥企之一，早在1926年，羅氏就在上海設立了辦事處。1984年，羅氏重返中國大陸市場。1994年，上海羅氏製藥有限公司成立，羅氏成為進駐張江高科技園區的首家外資企業 。

　　一直以來，中國都是羅氏重點關注的市場。目前，羅氏在中國有18個產品，分佈在抗腫瘤、抗感染、移植等多個領域，且均為該領域的突破性藥品。其中，美羅華、赫賽汀、希羅達、驍悉、安維汀在華銷售額均已經進入“十億元俱樂部”。

　　進入21世紀20年代，醫藥行業進入新的時代，創新回報率在肉眼可見地降低；包括中國在內，許多國家的公共醫療資金都難以支付藥物費用；多款重磅新藥專利期滿，仿製藥佔據越來越大的市場份額……這一切都為包括羅氏在內的創新藥巨頭，提出了新的發展問題。

　　羅氏有着自己的尷尬，在中國市場上，羅氏一直想做出一些與眾不同的東西，但多年在肝病、抗感染、慢性病等領域均乏善可陳。

　　如今，羅氏在華研究項目中，**肝病領域的品種轉讓後，成就了歌禮制藥；糖尿病領域則成就了華領醫藥。**如今的羅氏，已經把自己在華的研發重點悄然換成了：免疫、炎症和抗感染領域。

　　不會有人一直走好運，羅氏也一樣。達到頂峯的羅氏需要做的是保持現有地位，**這要靠的不可能再是陰謀詭計，而是需要真正思考醫藥行業的明天。**羅氏的“不死之身”還能維持多久，就看羅氏自己了。