深度解析：新批准的重組蛋白COVID-19疫苗，到底好在哪裏？_風聞
疫苗与科学-疫苗与科学官方账号-2021-03-26 10:33
智飛生物近日發佈公告稱，其重組蛋白COVID-19疫苗（代號ZF2001，商品名：智克威得）獲批緊急使用。這是中國第三條COVID-19疫苗技術路線的落地，也是全球首個獲批大規模接種的重組蛋白疫苗。
ZF2001疫苗的Ⅲ期臨牀試驗計劃招募近3萬名志願者，在烏茲別克斯坦、巴基斯坦、厄瓜多爾、印尼等國家開展，目前進展順利。烏茲別克斯坦已經批准使用ZF2001疫苗。
美國目前提供兩種技術路線疫苗，分別是輝瑞-BioNTech和Moderna的mRNA疫苗（相當於我國的核酸疫苗）和強生的腺病毒載體疫苗，未來幾個月內Novavax的重組蛋白疫苗也會大概率獲批，成為第二個能提供三種技術路線疫苗的國家。
我們常説，長江後浪推前浪，重組蛋白疫苗在中國屬於後浪，其有何優勢呢？
第一：不養活病毒，無需擔心病毒外泄，對生產車間的生物安全等級要求低；
第二：利用轉基因技術生產病毒S蛋白上的RBD蛋白，能實現高產量、高純度、低成本；
第三：重組蛋白疫苗只含RBD蛋白，純度高，安全性更好。
ZF2001疫苗使用CHO細胞表達。CHO細胞的全稱是中國倉鼠卵巢細胞，該細胞在乙肝疫苗上已經使用多年，在生物工程領域也有廣泛應用，是生產蛋白類藥物的首選細胞。
CHO細胞有一段傳奇故事，其源自戰火中的中國，發揚光大在美國，現在成為了全球熱門的生物工程細胞。
下表是美國FDA批准使用CHO細胞生產的生物醫藥清單，從1987年至2006年，共有27個產品問世，至少每年一個。
前面説到，ZF2001疫苗的重組蛋白使用的是病毒S蛋白上的RBD蛋白，然而如果疫苗裏都是單個RBD蛋白，劑量再大，免疫效果也很有限，必須對其進行加工以提高效果。
與智飛生物合作的中國科學院微生物研究所，長期從事冠狀病毒疫苗的基礎研究，他們貢獻了關鍵性的RBD蛋白二聚體專利技術。這項技術與RBD蛋白單體相比，讓中和抗體水平提高了10～100倍！
不過，雖然重組蛋白疫苗裏含有高純度的疫苗蛋白，但這對於刺激人體的免疫應答還不夠，通常需要佐劑來加強，這幾乎是重組蛋白疫苗的規律。
乙肝疫苗使用氫氧化鋁佐劑，宮頸癌疫苗使用了磷酸硫酸鋁佐劑和AS04佐劑，戊肝疫苗使用氫氧化鋁佐劑，重組蛋白帶狀皰疹疫苗使用AS01B佐劑。
只有重組蛋白流感疫苗Flublok例外，沒有用佐劑，但Flublok的疫苗成分含量是常規流感疫苗的3倍（15微克 Vs 45微克），可以理解為用高劑量換無佐劑的一種嘗試。
ZF2001疫苗使用的是氫氧化鋁佐劑，這使其和乙肝疫苗具有很大的可比性。氫氧化鋁也是最常用的疫苗佐劑，有80年應用歷史，其表現中規中矩，不良反應主要是局部硬結和無菌性膿腫，沒有其他值得關注的安全性問題。
去年12月底，ZF2001疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗論文發表，對疫苗的劑量和接種程序進行了探索，兩期志願者均為18～59歲人羣共950人，均為隨機對照雙盲試驗設計。劑量分為25微克和50微克兩種，安慰劑為氫氧化鋁佐劑溶液；接種程序分為2劑和3劑，各劑的間隔為30天。
研究發現，50微克組在免疫效果上並不優於25微克組（甚至還略遜），最終通過試驗確定了25微克×3劑的方案。25微克×3劑方案產生的抗體中，針對真病毒的中和抗體陽性率為97%（抗體水平為103，是患者恢復期抗體的2倍左右），針對RBD蛋白的抗體陽性率為99%，同時還能激發平衡的細胞免疫。
從疫苗安全性數據來看，ZF2001疫苗的不良事件主要是局部反應（硬結、瘙癢、紅斑、腫脹、疼痛），報告率為10%～20%，且統計學上高於安慰劑組。全身反應方面的數據極佳，全身肌肉疼痛、咳嗽、噁心、疲憊、頭疼的報告率為零或極低，發熱率為8%，但全身反應報告率均未高於安慰劑組。
ZF2001疫苗其實還在老年人中做了研究（20名疫苗組，10名安慰劑組），發現疫苗安全性良好，不良事件報告率和安慰劑組沒有區別，中和抗體陽性率95%，抗體水平為55。雖然老年人的中和抗體水平低於青壯年，但仍在有效範圍內。所以，ZF2001疫苗獲批的接種對象是≥18歲人羣，包括老年人。
作為一種重組蛋白疫苗，ZF2001疫苗對冷鏈的要求很可能是最低的。同類的乙肝疫苗，在37度放30天仍可接種，配合疫苗熱標籤VVM30，甚至可以脱離冷鏈運輸和保存。2006年，北生的研究人員對一種使用帶針頭擠壓式直接注射器（UniJect注射器）的乙肝疫苗進行研究後得出上述結論，但這種UniJect乙肝疫苗並未在我國實際應用。
ZF2001疫苗需要接種3劑（各劑間隔30天，即2個月完成全程接種）。目前全球大規模使用的疫苗中：滅活疫苗和mRNA疫苗都接種2劑；腺病毒載體疫苗中，兩種接種2劑，另外兩種只需接種1劑；Novavax的重組蛋白疫苗接種2劑。所以，ZF2001疫苗也是全球第一個接種3劑的COVID-19疫苗。
如何看ZF2001疫苗的3劑接種程序呢？
這需要用全面、動態的眼光去觀察，也就是説既要了解重組蛋白技術路線的一般規律，又要結合這次疫情的疫苗研發進展，才能得出科學理性的結論。
首先，來看重組蛋白疫苗的一般規律。
乙肝疫苗需要按016程序接種3劑，016指第2劑在第1劑後1個月接種，第3劑在第1劑後6個月接種（後同）。宮頸癌疫苗成人接種需要3劑，接種程序是016或026。戊肝疫苗接種3劑，接種程序也是016。重組帶狀皰疹疫苗接種2劑，間隔≥2個月。
Novavax的重組蛋白COVID-19疫苗接種2劑，史克的重組帶狀皰疹疫苗也接種2劑，為什麼不是3劑呢？
很可能是佐劑的功勞。Novavax公司用了創新佐劑Matrix-M1，史克公司則用了創新的AS01B佐劑。史克公司還用創新的AS04佐劑生產宮頸癌2價疫苗。這次的COVID-19疫苗研發過程中，史克公司也向一些疫苗企業提供了其創新佐劑技術。
但是，使用新型佐劑也有代價，其常見不良反應發生率高於氫氧化鋁佐劑。
史克公司的帶狀皰疹疫苗對老年人的保護率達到驚人的97%，但是其接種後的局部疼痛率為74%，局部紅斑率為46%，局部腫脹率為38%，全身肌痛率為41%，疲乏率為39%，發熱率為20%，通俗來説就是效果好但勁也大。
Novavax的重組蛋白COVID-19疫苗亦是如此（http://t.cn/A6tDTVh8），其接種後的局部疼痛率超過40%、疲憊率超過40%，全身肌痛率超過30%，感覺不適率超過28%。
其次，隨着疫情的發展和疫苗的廣泛使用，我們對疫苗的認識和要求也在變化。
在疫情之初，沒人知道疫苗是否能研製成功，雖然基於對冠狀病毒的長期研究，人類研發出疫苗的可能性很大，但絕不是100%有把握。
當時，首要目標是要保證疫苗研發成功，而不是追求最佳效果和最佳安全性。研發成功後還要考慮到史無前例的大規模接種，對疫苗的需求量非常大，所以一種能達到基本保護率，並能夠量產覆蓋更多人羣的疫苗是考慮的重點。
現役滅活COVID-19疫苗的接種程序為2劑。然而最近西安一名醫務人員接種過2劑滅活疫苗仍然感染引發熱議，這雖然可以用疫苗不可能100%保護，但中國疾控中心高福主任也坦誠存在三種可能性，其中之一是：接種2劑疫苗的抗體滴度不夠，可能需要補第3劑。實際上，我國已經開展滅活疫苗接種3劑的研究，將來是否需要再補種1劑，還是科學研究説了算。
如果看ZF2001疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗抗體數據，就會發現，其實接種2劑後14天，中和抗體和RBD抗體的陽轉率和抗體水平都不算低了，第3劑後14天的陽轉率和抗體水平更高。
中國疾控中心高福主任3月20日參加中國發展高層論壇時指出：雖然在Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗中看到2劑重組蛋白疫苗已經有很好的效果，但接種3劑是歷史經驗，穩妥起見我們仍然採取了3劑的接種程序。
同時也應該注意到一個不同於重組蛋白歷史經驗的細節：ZF2001疫苗第3劑與第2劑只間隔1個月，乙肝疫苗等重組蛋白疫苗的第3劑與第2劑之間要間隔4～5個月。
這個012接種程序是為了快速實現羣體免疫而壓縮了第2劑與第3劑的間隔，實際情況很可能是間隔4～5個月最佳。不排除將來疫情被控制後，ZF2001疫苗的接種程序調整為016，而不是現在的012。
基於以上兩點分析，各位讀者就不必再糾結於為何重組蛋白疫苗需要接種3劑了。
中國目前是非疫區、對每一次傳入疫情都實現了完美防控，在即將開展的羣體免疫行動中，中國完成免疫的緊迫性低於疫區國家，所以用012程序的ZF2001疫苗完成免疫完全可以接受。
總結：ZF2001疫苗是全球首個大規模接種的重組蛋白COVID-19疫苗，其免疫效果、安全性和冷鏈適應性非常均衡，且具有產能和低成本優勢，為中國乃至全球的疫苗武器庫添加了一件利器。
