Science背靠背三連發，揭秘HIV候選疫苗有效性_風聞

在首次設計出一種新型的基於恆河猴鉅細胞病毒毒株68-1（RhCMV）的疫苗約二十年後，來自美國俄勒岡健康與科學大學的研究人員正在解開為什麼它能在大約一半非人類靈長類動物中阻止並最終清除HIV的猴子版本（稱為SIV），以及為什麼它是阻止人類感染HIV的一種有希望的候選疫苗。

在2021年3月25日，這些構建RhCMV疫苗平台的研究人員描述了它發揮作用的不尋常的生物機制。相關研究結果以一篇Science論文（下稱第一篇論文）和兩篇Science Immunology論文（下稱第二篇論文和第三篇論文）的形式發表。

這些發現也有助於對在俄勒岡健康與科學大學開發的基於人CMV（HCMV）的HIV實驗性疫苗（稱為VIR-1111）進行微調，其中VIR-1111如今正在進行1期臨牀試驗評估。該臨牀試驗由Vir生物技術公司開展，該公司從俄勒岡健康與科學大學獲得鉅細胞病毒（CMV）疫苗平台技術許可。

俄勒岡健康與科學大學疫苗與基因治療研究所副主任Louis Picker博士説，“瞭解這種基於RhCMV的SIV疫苗在恆河猴體內發揮作用的機制，讓我們有辦法快速判斷人類疫苗的潛力。如果你在RhCMV疫苗中加入了錯誤的基因，那麼療效所需的關鍵免疫反應就不會形成。如果你想獲得高度的保護，你必須準確地注射RhCMV疫苗，而且你必須知道你在尋找什麼。”

第一篇論文指出嵌入RhCMV蛋白Rh67內的多肽VMAPRTLLL（VL9）可促進細胞內MHC-E運輸和MHC-E限制性CD8+ T細胞對RhCMV感染的成纖維細胞的識別。剔除病毒VL9或讓它發生突變破壞了MHC-E限制性的CD8+T細胞激活，導致CD8+T細胞僅針對MHC-II限制性表位作出反應。

這些反應在規模和分化程度上與RhCMV載體引起的反應相當，但不能防止SIV感染。因此，Rh67引導的MHC-E限制性CD8+ T細胞直接激活對這種RhCMV/SIV疫苗的效力至關重要。

通過內吞作用將MHC-E(紅色)定位到成纖維細胞(藍色)的細胞內空間，圖片來自Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abg5413。

第二篇論文和第三篇論文描述了這種RhCMV疫苗需要產生一種不尋常的稱為MHC-E限制性T細胞的CD8+ T細胞反應，以有效地抵禦恆河猴中的SIV。

俄勒岡健康與科學大學疫苗與基因治療研究所分子微生物學和免疫學教授Klaus Frueh博士，“一段時間以來，我們知道在接種這種用於對抗SIV的RhCMV疫苗的恆河猴身上有不尋常的T細胞反應。但我們不知道它們對防止SIV感染是否重要。這項研究清楚地表明，如果沒有這種特殊的MHC-E限制性T細胞反應，我們就不會獲得保護。”

在第三篇論文中，這些研究人員發現只有在天然的RhCMV的8個特定基因發生缺失或失活的情況下，這種疫苗才能產生這些特殊的T細胞來對抗SIV。而第一篇論文描述瞭如何需要RhCMV蛋白Rh67來激活對抗SIV的MHC-E限制性CD8+ T細胞。這兩篇論文共同提示着需要如何設計基於CMV的疫苗來產生這些非常規的T細胞反應。

在第二篇論文中，英國牛津大學的Andrew J. McMichael博士領導的一個研究團隊研究了從非人靈長類動物實驗中獲得的知識是否可以轉移到人類身上。他們發現，MHC-E限制性CD8+ T細胞可以在實驗室細胞培養液中發生增殖並抑制HIV。

這三篇論文是在2001年4月俄勒岡健康與科學大學疫苗與基因治療研究所慶祝它的第一棟研究大樓開放20週年之際發表的。Picker和Frueh當時搬到俄勒岡州幫助建立了這個研究所：Picker自它成立以來一直領導其疫苗項目，而Frueh在2006年與Picker合作開展研究。

參考資料：

1.Marieke Verweij et al. Modulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV-SIV vaccine efficacy. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9233.

2.Hongbing Yang et al. HLA-E restricted Gag specific CD8+ T cells can suppress HIV-1 infection, offering vaccine opportunities. Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abg1703.

3.Daniel Malouli et al. Cytomegaloviral determinants of CD8+ T cell programming and RhCMV/SIV vaccine efficacy. Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abg5413.

4.HIV vaccine candidate’s mysteries unlocked 20 years later

https://medicalxpress.com/news/2021-03-hiv-vaccine-candidate-mysteries-years.html