19歲時基因突變，44年後才確診癌症...哈佛團隊揭示癌症是從何時出現的_風聞

一直以來，癌症被認為是人類的＂頭號殺手＂。根據最新發布的數據顯示，去年全球新發癌症病例1929萬例，癌症死亡病例996萬例。這一驚人數字意味着，儘管全球社會經濟發展在過去十年大幅增長，醫療水平空前提高，但仍無法阻擋癌症發病率和相關死亡的迅速增長。因此，絕大部分人仍會談癌色變。對抗癌症任重道遠。

然而，癌症到底是從什麼時候開始的？或者説，健康是從什麼時候停止的？越來越多的人認為癌症是一個沒有明確界限的連續過程。

已知年齡是最明確的癌症風險因素。隨着年齡增長，罹患癌症的風險會逐漸增加。根據研究顯示，所有癌症患者在確診時的平均年齡為66歲。那麼在此之前，腫瘤偷偷地生長了多少年？癌症首次出現是在什麼時候？

近日，發表在**《Cell Stem Cell》上的一項研究中，來自美國哈佛醫學院領導的研究團隊通過重建一名63歲和一名34歲罕見血液癌症患者的癌細胞譜系史，計算出癌變基因首次出現的時間，分別為19歲和9歲左右。也就是説，對於那位63歲的患者而言，最初的致癌突變早在44年前就出現了。**

研究人員表示，這種癌症就像是一種兒童疾病，但卻花了幾十年的時間才顯現出來，着實令人驚訝。

這項研究進一步提供證據表明，癌症在成為一種明顯的疾病前會在相當長的一段時間內悄無聲息地緩慢發展。該研究結果也為癌症的早期發現、預防或干預提供了新的方法。

在這項研究中，研究人員重點研究了骨髓增殖性腫瘤****（MPN）。這是一種罕見類型的慢性血液癌症。此前的研究表明，JAK2-V617F基因突變為大多數骨髓增殖性腫瘤分子發病機制的基礎。該基因突變也是克隆性造血過程中最常見的突變基因之一。當這種突變發生在骨髓幹細胞時會過度活化JAK2，導致產生骨髓譜系的成熟血細胞增加過量，最終導致骨髓增殖性腫瘤。

為了探明個體的癌症起源，研究人員收集了兩名由JAK2****突變驅動的骨髓增殖性腫瘤患者的骨髓幹細胞，並從每名患者身上分離出一些含有該突變的幹細胞以及正常幹細胞，然後進行單細胞全基因組測序。

隨着時間推移和偶然的機會，細胞的基因組會出現非遺傳性的體細胞突變，這種自發性突變通常是無害的。從同一母細胞分裂出來的兩個細胞會具有非常相似的體細胞突變“指紋”。當細胞分裂多代後，具有共同祖先的兩個遠親細胞由於隨時間推移分別積累了不同的突變，因此它們的共同突變會變得很少。

研究人員分析了這些突變“指紋”，然後為患者的幹細胞建立了一個譜系發育樹，並繪製出細胞之間的關係及其共同祖先，以追溯到起源的細胞，即第一個發生突變的共同祖先細胞。這個過程類似於黑猩猩和人類關係的研究。

結合對基因突變累計率的計算，研究人員成功估算出JAK2突變首次發生的時間。在63歲時首次確診癌症的患者身上，研究人員發現突變發生在44年前，也就是患者19歲的時候；34歲確診的患者身上，這種突變發生在患者9歲時。

通過觀察細胞之間的關係，研究人員還可以估算隨着時間推移攜帶突變的細胞數量，從而重建“癌症發展史”：“最初，只有一個細胞發生突變。在接下來的10年裏，也只有大約100個癌細胞，但隨着時間推移，這個數字開始呈指數級增長，變得越來越多，直到增長到成千上萬。”

我們一直認為癌症需要很長時間才會出現明顯的疾病症狀，這項研究更加明確地表明瞭這一點。

研究人員還發現，JAK2突變****賦予了癌細胞一定的適應性優勢，有助於癌細胞在長時間內與正常骨髓幹細胞競爭。這種選擇性優勢的程度可能是某些個體癌症進展更快的一種可能解釋，例如那名在34歲時確診的癌症患者。

接下來的實驗中，研究人員對來自另外7名不同骨髓增殖性腫瘤患者的數千個骨髓幹細胞進行了單細胞基因表達分析。分析顯示，JAK2突變可以促使幹細胞優先產生某些類型的血細胞，這一發現可能有助於科學家更好地理解不同骨髓增殖性腫瘤類型之間的差異。

研究人員稱，這一系列研究結果為開發新的診斷方法提供了新見解，例如能識別難以發現的罕見致癌突變的技術。

研究共同通訊作者、哈佛大學系統生物學系和哈佛醫學院助理教授Sahand Hormoz説：“對我而言，最關心的是我們能在什麼時間點檢測到這些癌症。如果患者在突變發展40年後才走進醫院，那我們是否可以更早地檢測到突變呢？我們能否在患者還沒意識到自己患病前就預防癌症發生？這將是我們的終極夢想。”

研究團隊目前正在進一步完善研究癌症史的方法，以幫助未來的臨牀決策。

雖然他們的方法可以推廣到其他類型的癌症，但Hormoz指出骨髓增殖性腫瘤是由一種生長非常緩慢的幹細胞中的單一突變所驅動的。其他癌症可能是由多種突變或生長較快的細胞類型引發的，因此還需要進一步的研究來更好地瞭解癌症之間進化差異。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.02.001