《自然通訊》：為什麼成功殺死小鼠腫瘤的抗癌藥，卻止步於人體試驗..._風聞

所有抗癌藥物的成功研發都要在人體試驗前進行至關重要的步驟，即利用體內和體外平台對治療效果的有效性進行臨牀前評估。通過在免疫缺陷小鼠中植入患者腫瘤組織開發的患者源性**異種移植****（PDX）**模型，通常是一個重要且應用廣泛的體內平台，而且已被認為是比體外腫瘤細胞培養更能真實代表腫瘤生長的體內微環境。

截至2020年7月，全球癌症模型門户（PDX Finder）中至少已收錄了4031個PDX模型；小鼠腫瘤生物學數據庫中也至少已有19242篇與癌症小鼠模型相關的研究論文。

然而，許多在PDX模型中顯示出希望的抗癌藥物，過後卻逐漸淡出人們的視線。因為，那些在小鼠模型中成功殺死腫瘤細胞的抗癌藥物到了人體試驗中卻屢屢失敗。究竟是什麼原因讓那麼多希望的星星之火最終成了夢幻泡影？

近日，發表在**《Nature Communications》上的一項研究中，來自美國德克薩斯大學健康科學中心的研究團隊找到了導致這一現象的潛在原因。**

儘管PDX模型在抗癌藥物開發中發揮了關鍵作用，但同時它也面臨一些重大挑戰。此前，已有幾項研究報道個別PDX模型被病毒感染，包括結直腸癌PDX及衍生細胞系中分離出了鼠類內源性逆轉錄病毒，以及感染異種鼠白血病病毒的PDX模型。但因這幾項研究的樣本量很小，導致對PDX腫瘤影響的評估也非常有限。

而下一代測序（NGS）技術提供了一個前所未有的機會來評估PDX腫瘤被病毒感染的情況及其對PDX基因組的影響。

在這項研究中，研究人員從RNA測序（NGS技術）產生的數據開始，對細胞中現有的RNA分子進行測序和定量。他們發現，與在無異種移植環境中培養的腫瘤相比，人源性PDX腫瘤（184個常規RNA序列樣品中的170個）中廣泛存在鼠病毒RNA序列，並且許多與癌症、免疫和藥物代謝相關的基因在高病毒載量樣本中的表達水平存在顯著差異。

該研究通訊作者、生物醫學信息學學院教授W. Jim Zheng博士説：“我們發現，當把人類腫瘤移植到小鼠體內時，該腫瘤與患者體內的腫瘤是不一樣的。我們檢測的大多數腫瘤都受到小鼠病毒的感染。”

這種感染與腫瘤的顯著變化有關，研究人員表示，這可能會影響到PDX作為人類藥物試驗模型的合理性。

當研究人員利用PDX模型尋找殺死腫瘤的方法時，他們認為小鼠體內的腫瘤與癌症患者的相同，但事實並非如此。當某種抗癌藥物被認為能殺死腫瘤時，該抗癌藥物的試驗結果會看起來非常有希望，然而實際上，它在人體試驗中是不會起作用的，因為這種藥物殺死的只是小鼠體內感染小鼠病毒的癌細胞。

研究人員希望這一發現能改變該領域尋找殺死腫瘤細胞的方法。

Zheng説：“我們都有一個共同的目標，就是希望找到治療癌症的方法。目前有210個由美國國立衞生研究院（NIH）資助的與PDX模型相關的項目正在進行，年度預算總額超過1.16億美元。我們需要加強質量控制，使用未被小鼠病毒感染的小鼠腫瘤模型，以便我們在未來為患者提供的治療是有效的。”

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-22200-5