湯楠：因新冠而受損的肺能復原嗎？｜女科學家去哪兒了_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2021-04-15 12:08
——湯楠
受訪 | 湯楠（北京生命科學研究所高級研究員）
採訪 | 韓若冰
在肺研究領域，“肺再生”曾長久以來被認為是不可能之事。這裏説的再生，指的是肺臟損傷後的修復，包括肺泡（肺臟用來交換氣體的單位）結構的重建和纖維化的消退。
去年疫情初期，國內的新冠肺炎重症患者的預後情況牽動人心，不少輕症患者也對自身肺部的康復前景憂心忡忡。
直到2020年7月6日，《細胞研究》(Cell Research) 雜誌在線發表了一篇關於新冠肺炎患者肺泡再生的文章[1]，研究通過分析兩名成年COVID-19患者的肺組織，觀察到在病毒性肺炎感染後期，肺泡幹細胞（AT2）能夠增殖並分化為負責氣體交換的肺泡I型樣上皮細胞（AT1），表明急性損傷後的成年肺仍然擁有一定的修復能力。
帶領這項研究的專家，正是今天文章的主角——湯楠博士。
如今，越來越多的臨牀證據顯示，一部分早期倖存者的肺正在慢慢自我修復。與此同時，如何促進肺的恢復和再生的研究也變得更加火熱。湯楠認為，這確實是基礎研究應當集中力量做的事情。
人物簡介
湯楠博士於2012年加入北京生命科學研究所，自2019年至今任該所高級研究員，主要研究方向為肺再生機制，以及重症、難治性肺病的病理及治療。1993年，湯楠獲西安交通大學醫學學士學位，2005年於加州大學聖地亞哥分校（UCSD）分子病理學系獲博士學位，2006-2012年期間在加州大學舊金山分校解剖發育生物學系進行博士後研究。
“我自己都忘了，當年的理想是擁有一個屬於自己的實驗室”
1993年醫學本科畢業之後，湯楠進入西安交通大學第一附屬醫院，成為一名臨牀醫生。幾年後，為了實現自己的研究理想，她放棄了這份穩定的工作，赴美繼續求學。在完成博士學位之際，她也沒有聽從導師的建議，選擇經費更充足的乳腺發育研究，而是憑藉一腔熱情進入了“冷門”的肺研究領域。回顧這些人生中的關鍵節點時，湯楠説，對她而言，做出這些決定並沒有特別困難。
湯楠：90年代末的時候我在國內讀研究生，當時用的還是水浴鍋的PCR，吱吱響還特別慢，我就特別渴望去發明這種技術的國家看看。美國那時候對我們來説還是傳説裏的，沒有那麼多信息接觸的，現在的情況就完全不一樣了。當時既然有出國的機會，我也一直挺喜歡做科研，就直接去了，沒有太多穩定方面的考慮。
而且即便是在90年代末，好的醫生也大都是做科研做得好的醫生。醫院已經很注重通過科研成果去評級，所以我覺得選擇去做科研是順其自然的，這不只是我一個人的想法。
返樸：您做醫生的這段經歷，對您以後做研究最大的幫助是什麼？
湯楠：做醫生的經歷特別有用，主要體現在兩點。一是基於我對很多疾病的認識和了解，在去聽研究報告的時候，有時候能夠聽出其中和臨牀脱節的問題。
第二點，我覺得是因為自己學過醫，所以很注重生理和病理方面的問題，不過從研究項目的全局來看，這樣可能既有好處也有壞處。畢竟，根據體內的分子生理工作，去找到蛋白互作（protein-protein interaction）和相應的生化機制還是很難的。
返樸：您在國外後來決定往肺研究方面轉的時候，導師有不同意見嗎？
湯楠：我在UCSD的博士生導師叫Randy Johnson，他屬於比較“放手”的導師，不會給你特別多的人生建議。不過我説了我博後申請了UCSF（加州大學舊金山分校）的Gail Martin實驗室，Randy也會問我為什麼。我説我想做氣管分支發育，他説做乳腺研究也很好，經費更充足，“以後你就知道經費有多麼的重要了”。但他也只是建議，並不會強烈反對我的選擇——我們難道不就是因為興趣才做科研嗎？
返樸：您當時有考慮肺研究領域經費少的問題嗎？
湯楠：我完全沒有這個顧慮。第一可能真的是不懂，用現在的話説是“too young too simple”。第二，我想在博後期間做開創性的研究。
我本來是做血管發育的，在器官形成過程中，血管會伴隨着主要組織結構發展，就比如主要組織搭了一座樓，血管就像佈線一樣布好了，它是有一定規律的，後來我瞭解到，肺的每一個大氣管都會伴隨着一根血管往前走，我覺得這是一個非常好的研究模型，是我當時特別想做的事情。所以當時也沒有想那麼多，就是相信我一定會有所成就的，還是有點莽夫狀的感覺，傻乎乎地就去做了。
雖説淡忘了同學錄上的“豪言壯語”，湯楠的工作和成績都彰顯了她未忘初心。博後期間，湯楠專注於肺臟發育，探究受精卵如何一步步發育形成肺的器官，加之對成年肺的結構和細胞組成的瞭解和興趣，她逐漸發現了內心最喜歡的東西，那就是：做肺再生和疾病相關的研究。從2012年回國加入北京生命科學研究所以來，湯楠不但真正擁有了自己的實驗室，更是帶領團隊解決了領域內多個懸而未決的問題。
“被預印本拒過，我的人生完美了！”
在湯楠還是一名醫學生的時候，當時學界的共識是，肺一旦受損便不能再生。世界上第一篇報道成年人出現新的肺部生長的文章[2]發表至今還不足十年，可以説“肺再生”仍然是一個較新的概念。湯楠一直期望有更多的研究者對這一領域產生興趣，她喜歡與專科醫生交流合作，也會帶着問題和其他學科的專家溝通，學術上的拓荒不是茫茫黑夜漫遊，而是互相照亮方向。
湯楠：都還是在非常基礎的階段。比如説我們2020年初發表的文章[3]，才真正第一次瞭解肺纖維化到底是哪個細胞出問題了，又是怎麼出問題的。
我在美國的時候，不少人認為肺病不是富人得的病，而是發展中國家面臨的問題。但其實隨着人的壽命增加，肺病也可以認為是一種衰老性疾病，大家都非常需要這方面的研究。比如特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF），我們叫做不是癌症的癌症，病人通常發病就2、3年就去世了，也有很多名人死於IPF，所以肺病不能説就是“窮病”。
很多的肺疾病，包括慢性阻塞性肺病（簡稱慢阻肺，chronic obstructive pulmonary disease, COPD ）這種大病，在WHO全球死亡原因前十位裏面，它到底是怎麼發生的，科學家至今沒有找到病因。
目前肺裏發現的分子靶點主要是針對哮喘的，也研發出了一些相應的支氣管舒緩劑。但像肺纖維化、COPD這幾個大病的分子靶點不是特別多，還有非常大的發展空間。所以我每次出去交流的時候，都非常歡迎研究者加入到肺領域，因為我們有太多未知的問題，很有希望發現新東西。
返樸：您有和其他領域的研究者溝通合作的事例嗎？
湯楠：我特別喜歡跟其他領域的專家合作，比如説我們實驗室早期做力學有關的項目，和清華大學的楊春教授有合作，她是航空航天系專門做生物力學的。再比如我們遇到圖像上解釋不了的問題，會尋求清華大學的胡煜成博士的支持。目前的合作者還包括我們研究所的免疫學專家徐墨老師等等。
肺研究相對來説是一個比較傳統的、狹窄的領域，其實我希望能有更多跨學科的互動交流，這樣才能幫助你發現自己不瞭解的事情。
在新冠肺炎患者裏面，許多患者死亡的直接原因是重症炎症風暴和急性呼吸窘迫綜合症（acute respiratory distress syndrome, ARDS），X光拍出來是“大白肺”，肺裏充斥了無數的免疫細胞。然而這麼重要的問題也難以解決，因為免疫學家雖然瞭解血液裏的免疫，但還不夠了解肺裏的免疫。我希望在疫情發生後，能夠有更多的人關注如何跨學科地解決肺臟疾病，因為這一定不是單一學科的疾病。
返樸：您在研究過程中，很多時候也會和醫院、醫生進行合作，您是怎麼尋找這樣的合作伙伴的？
湯楠：基本上都是我主動找醫生合作的，他們都很願意跟我合作，這種交流對我的幫助也很多，這方面我感覺我是很幸運的。
我們主要的合作伙伴是中日友好醫院的醫生們，王辰院士的團隊。我特別願意跟醫生們進行交流，也很佩服他們。雖然工作忙，但他們對科研很有追求，看得出來是出於真心喜愛。比如曹斌老師，經常給我發他讀到的文章，我們也會討論具體靶點、具體分子、發病機制這些問題。
還有比如説和陳靜瑜老師的合作，他是中國肺移植的第一人，掌握了各種終末期肺病的樣本。雖然小鼠的肺臟和人的肺臟已經非常相似了，但是隻依賴動物模型還是不能完全還原人體的疾病。在美國，研究者有條件獲得健康人的肺樣本，因為有許多健康的器官捐獻者，你在獲得駕照的時候，都會填寫願不願意捐獻器官，而國內的這類項目還非常少。
一開始也是我主動去找陳老師的，問能不能跟他合作。我自己並不滿足於僅僅是發論文，因為發了論文並不代表你的發現就可以產生轉化，或者能夠説明人體疾病中到底發生了什麼過程。我比較注重人體的真實情況。和陳老師這樣的醫生合作，拿到適量的人肺樣本，能幫助我們真正理解已有的動物模型，或者進一步認識已經發現的靶點，是不是一個可以繼續往下推進的研究。
返樸：您從醫生那邊獲得一些樣品，可以解決一些研究問題，那麼如果醫生有一些臨牀上的問題和您探討，會不會也能碰撞出新的研究問題？
湯楠：當然會的，我覺得這是很重要的交流。一方面我自己是學醫出身的，在醫學院5年的訓練很有用，熟悉查體、體徵和各種術語，跟醫生們交流起來基本上沒有障礙。另一方面，我的臨牀經驗畢竟還少，只有大內科的訓練，和感染、肺纖維化等各個專科的專家交流起來，能瞭解和見識到更多臨牀問題。
我一直覺得應該加強 MD（醫學生）和PhD（基礎科研人員）的聯繫。有時候PhD的研究太基礎，而MD太專業化，兩者之間的鴻溝是很大的。醫學生一開始就學生理、病理、藥理、解剖，還有兩年半的臨牀輪轉，對疾病是有概念的。而MD的短板就是沒有做過基礎的科研，在具體疾病的研究上可能速度很快，但研究的深度上有時達不到開創性。而PhD如果沒有醫學背景，沒有去了解過某種疾病，那麼在研究小組裏拿到一個表型，不知道它在生理上和病理上代表着什麼，可能就會繞很多彎路。
返樸：您的團隊關於新冠肺炎患者肺泡再生的研究也是和陳靜瑜教授合作，這項研究是如何開展的？
湯楠：陳靜瑜教授提供了肺的樣本，是從兩位做了肺移植的新冠病人身上換下來的肺。
人的肺再生過程一直沒有找到標誌物，比如説你拿到人肺組織，怎麼知道它出現了再生？我們在前面的研究發現，人的肺泡幹細胞再生過程中，會短暫地停留在一個狀態，我們叫做中間態，它既不在肺泡幹細胞裏面表達，也不在肺泡的分化好的細胞裏面表達，很難抓得住。但是單細胞測序就有這個本事，能夠把這羣細胞分離出來，我們就找到這羣標誌物了。所以拿到新冠患者的肺樣本之後，我們就特別好奇，這裏面會不會也存在肺再生過程？很高興的是，我們真的看到了。
之前經常有患者和家屬會寫信或者打電話到我們實驗室，説“老師，我得了新冠”，或者是“我爸爸得了新冠”，他們很擔心不能恢復，有心理上的負擔。我認為，雖然人肺再生不如小鼠那麼穩健，但新冠患者康復之後，相對健康的肺都還是會自己慢慢恢復的。
我們也在努力發現可以促進和改善肺再生的方法，但問題在於，一方面你想去促進再生，另一方面，促進再生的過程本身就是一個幹細胞激活和增殖的過程，可能誘發幹細胞腫瘤，所以每一步走起來都如履薄冰。
幸運的是，Cell Research的編輯很看重這篇文章的意義，在團隊完成了第二例樣本的研究之後，文章順利發表。
能把被預印本拒絕的事蹟當作笑談，湯楠説，這證明自己進入了一個更開心的階段， 能夠接受一些事情了。這是從無數次的挫折中洗練出的，也是一名成熟的研究者不可或缺的品質。湯楠坦言，研究總是會遇到停滯的狀態，要是想真正發現一些特別有趣的事情，這是必經之路。
面對初入師門的新人，湯楠是導師，也是合作伙伴，她相信平等的關係，相信互相幫助和共同成長，更喜歡學生“不服來戰”。所有人都説，要把精力放到更有意義的事情上。湯楠告訴學生，意義是每個人根據自己的理解來定義的，研究者要追求自己的興趣所在。
湯楠：我覺得第一點是求真。我們實驗室的項目很多都是倒三角形的發展過程，一開始形勢不明確，你就會四處突擊，嘗試各種假設，但如果大方向真正走對了的話，到後面就越來越順利，所以我覺得要尊重事實，追求真理。
第二點是情緒穩定。我的任務就是一定要有擔當，既要保證我自己情緒穩定，有堅定的信念，同時還有責任去鼓勵學生。他們畢竟還年輕，可能眼下的研究就是未來五年唯一的課題，這個時候他們就需要強有力的支持，這樣才能走下去。
返樸：您現在也帶很多學生，您是怎麼和學生溝通、相處的呢？
湯楠：就是平等。因為我性格比較活潑，哪怕想擺出特別威嚴的樣子，有點震懾力，我裝了一天也裝不下去了，哈哈！
我也帶過一些醫生，我瞭解醫生受訓練的體系是很嚴格的，比如查房的時候，走路的位置和順序都是有要求的。但我和他們這麼説，做醫生需要聽話是很正常的，因為那些約束和守則是無數人的生命和鮮血寫出來的，你不遵守的話就可能導致感染、操作不當甚至死亡，但科學是不一樣的，科學鼓勵你發現意外，所以你要挑戰。我很喜歡學生挑戰我，對我説“我覺得你想的不對”。當然，如果挑戰我的話，得先過我的邏輯這一關，過關之後，我們就有了討論的餘地。
我比較喜歡我原來的導師Gail 和 Randy的風格，“You do whatever you want.” 我也不喜歡每天給學生分配任務，更喜歡比如説每週開一次會。學生做獨立研究項目的時候，需要幫助的話大家一起討論，高年級的博士生和博後也會參與。具體的實驗設計上我不會干涉特別多，但是出來的結果我會提非常多的問題，找到其中的漏洞。
看着學生們從“小白”成熟起來，獲得成功，還是覺得挺驕傲的。我沒有把自己放在上級、導師這樣的位置上，學生們是我的合作伙伴，能夠真正地幫助我，尤其是能談得來的學生，就跟朋友是一樣的。
返樸：現在好像有一種普遍的情緒，感覺讀博是一個很痛苦的過程，以前所期待的做學術的快樂不見了，您當年讀書的時候遇到過這種情況嗎？您怎麼看待目前這種焦慮情緒？
湯楠：我們當年確實沒遇到過，那時候心態純粹很多。比如説我們那時候會有裸婚，只要互相喜歡，有一個小小的公寓住就會很開心。我大學剛畢業的時候工資也不多，和同學每天中午午休完，進醫院上班的時候，院門口經常會有賣雪糕的，然後我們兩個人過去看一眼就走，説今天又省了一塊錢。
我那時候即使老大不小去當博後，也完全是出於對研究的熱愛。現在的很多孩子可能會説，讀博士是為了將來找一份好工作。我也不是要指責現在的孩子，畢竟時代不一樣了，當年的快樂和現在的快樂不一樣，壓力也不一樣。
很多孩子以為讀博士是來上學了，其實他們沒有意識到的是，從博士生涯開始的這一瞬間就已經是在工作了。我會跟所有剛來的學生講，讀博士是對工作習慣的培養，自我學習能力和工作能力完全是兩回事。比如有的人學習很好，不善於交流，但是工作的時候就是需要交流，要和你的導師交流，要尋求幫助，也要幫助他人，建立你的社交網絡。我覺得科研真正做得好的人，並不是平時説的那種書呆子，反而都是很會交流的。他們有能力把自己的瞬間火花式的想法用具體的語言講出來，還能讓別人理解到，這是本事。
讀博作為一個工作當然很清苦，因為博士生的工資還是比正式工作要低一些，但是你在拿到博士學位的同時，也拿到了人生最寶貴的經驗，我覺得要把這件事情想透。
返樸：對於年輕研究者，有時候不確定眼前的道路是不是值得走下去、能不能體現出價值。關於怎麼建立信念，您有什麼心得體會嗎？
湯楠：其實我在做研究生和博後的時候，也會對自己的研究有一些不確定。但現在我會跟學生説，不管你的文章發到了哪裏，你所經歷的一切都是有價值的，我一直強調個人的成長。即使對我來説也是一樣的，我還是會從每一個項目裏學到新東西，不光是科學上的，還有對生活的、對人生的感觸。很多學生抱着“不成功，便成仁”的態度，但我覺得你如果把這件事情想通了，人的成長就是不斷學習和積累的過程，可能心態就會好一些。
我覺得也許每個人內心都有拯救銀河系的期望，想要當英雄，但不是每個人都能夠做到。即便讀了博士，做了一段時間研究，其實很多人以後還是會改行的，但是自己學到的能力是不會丟的，人總會在社會上找到自己的價值——不一定是拯救一個病人，但是總是能夠拯救某些人。
參考文獻
[1] https://doi.org/10.1038/s41422-020-0369-7
[2] Butler, J. P. et al. N. Engl. J. Med. 367, 244–247 (2012).
[3] https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.027