控制飢餓！打敗肥胖！Science揭示大腦中關鍵“開關”的激活機制_風聞

不僅新冠肺炎，肥胖也已成為全球流行病，而且已流行了好多年。

根據肥胖流行病學的最新數據顯示，全球已有超過20億人受到肥胖困擾。已知超重和肥胖是心血管疾病、2型糖尿病、高血壓、癌症、慢性腎病和一系列骨骼肌肉病的重要風險因素，即便如此，依然無法阻擋全球肥胖人口日益增長的趨勢。

普遍觀點認為，肥胖是因意志力被食慾接連不斷地打敗造成的。但有一些人，他們真的是無論吃多少，仍然會感到餓，導致每天都掙扎在餓與不餓的邊緣，而且最終都發展成肥胖症。因為這些人大腦控制食慾的“總開關”存在遺傳缺陷。

北京時間4月16日，發表在**《Science》上的一項最新研究中，來自以色列魏茨曼科學研究所領導的國際研究團隊揭示了這個“總開關”的激活機制，並闡明瞭一種最近被批准用於治療由遺傳缺陷引起的肥胖症藥物setmelanotide如何激活這個“總開關”。**這一發現為控制飢餓提供了重要新線索，並將有助於開發更有效的抗肥胖藥物。

這個總開關就是黑皮質素受體4****（MC4R）。MC4R是一個神秘而有趣的蛋白分子，它主要在下丘腦中的一組神經元中表達，通過處理各種與能量相關的代謝信號來計算身體的能量平衡。具體而言，MC4R參與控制食物攝取、能量消耗和體重控制等。

當MC4R被激活，或者説“開啓”時，它會發出命令讓我們產生飽腹感，這從大腦的角度來看，這應該是我們的默認狀態；當我們的能量水平下降時，下丘腦神經元就會產生一種“該吃東西了”的激素，使MC4R失活或關閉，從而發出“餓了”的信號。在我們一頓飽餐過後，它會釋放第二種“我吃飽了”的激素，並與MC4R上相同的活性位點結合，取代飢餓激素並使受體復原，即讓我們回到有飽足感的默認狀態。MC4R****失活的突變會使人持續感到飢餓。

此前也有實驗和臨牀證據表明，MC4R是總開關，是治療肥胖症藥物（如setmelanotide）的重要靶點。開啓它可以控制飢餓，同時繞過了所有其他與能量相關的信號。但直到現在，這種飢餓轉換到底是如何發揮作用的還難以捉摸。

這項新研究從一個“飢餓”家庭的困境開始。在這個家庭中至少有8名成員飽受持續飢餓的困擾，而且他們都是嚴重肥胖者，其中大多數人的身體質量指數（BMI）超過70，大約是正常水平的三倍。

他們的病史引起了Hadar israel（研究第一作者）的注意。israel是希伯來大學的一名醫學生，在Danny Ben-Zvi博士的指導下正在攻讀肥胖症機制的博士學位。令israel震驚的是，這個家庭的困境是由於家族中一個單一突變，即一個影響MC4R的突變導致的。她求助於魏茨曼研究所化學與結構生物學系的Moran Shalev-Benami博士，詢問電子顯微鏡的新進展是否能幫助解釋這種特殊突變為何會產生如此毀滅性的影響。

隨後，Shalev-Benami發起了一項針對MC4R結構的研究，邀請israel作為訪問科學家加入其實驗室。與該實驗室的研究人員一起，israel從細胞膜上分離出大量的MC4受體，讓它們其與setmelanotide結合，並使用低温電子顯微鏡確定其三維結構（見下圖）。

三維結構顯示，setmelanotide****通過進入MC4受體的結合口袋來將其激活（見下圖B）**，也就是説，通過直接擊中發出飽腹感信號的分子開關，甚至要比天然飽腹感激素更為有效。**研究還發現，**這種藥物有一個令人驚訝的輔助物：一種鈣離子結合在MC4R正構結合口袋中，從而增強了藥物與受體的結合。**在生化和計算實驗中，研究人員發現，與藥物類似，鈣也有助於天然的飽腹激素。鈣幫助飽腹激素激活MC4受體，同時干擾飢餓激素並降低其活性。

Shalev-Benami説：“這真是一個意外的發現。顯然，飽腹感信號能夠成功地與飢餓信號競爭，因為它得益於鈣的‘出手相助’，以幫助大腦在吃完東西后恢復‘我吃飽了’的感覺。”

MC4R的結構還顯示，藥物的進入會導致受體的結構發生變化；這些變化似乎啓動了神經元內的信號，從而導致飽腹感。

該研究解釋了MC4受體的遺傳突變如何幹擾這種信號傳導，從而導致永無止境的飢餓感，並最終導致嚴重的肥胖症。

此外，研究人員還發現了熱點，這些熱點是MC4R與同一家族中類似受體的關鍵區別。這將使設計只與MC4結合的藥物成為可能，以避免與其他受體相互作用引起的潛在副作用。

Shalev-Benami説：“我們的研究結果可以幫助開發更好且更安全的抗肥胖藥物，這些藥物可以精準靶向MC4受體。”

論文鏈接：

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/14/science.abf7958