張煜揭黑事件：抗腫瘤治療“人財兩空”誰之過？_風聞

　　用藥黑幕遭熱議。

　　撰文 | 史晨瑾 燕小六

　　一位年輕醫生的一篇長文，揭開了腫瘤治療藥物濫用亂象的一角。然而，一個行業的亂象僅僅用個人“職業道德”的缺失，“無知與貪婪”來解釋也許對解決無益。除了一場反腐風暴，“調查核實……依法依規嚴肅處理，絕不姑息”之外，我們希望去尋找抗腫瘤藥物使用所面臨的一些更為根本性的問題。

　　《管理辦法》標準不清晰、帶量採購與公立醫院績效考核間的矛盾，指南滯後、醫療資源緊張導致的醫患間無法溝通到位，這些潛藏在亂象背後的問題，應該如同“職業道德”一樣，得到關注。

　　4月18日，我們曾提到過的“實名質疑同行誘騙治療，導致腫瘤患者的花費翻10倍”的北京大學第三醫院腫瘤內科醫生張煜再次在知乎上發佈長文：“寫給我摯愛的國家和眾多的腫瘤患者及家屬——請與我一起呼籲，請求國家儘早設立醫療紅線，遏制腫瘤治療中的不良醫療行為”。

　　文中提到了7條腫瘤治療亂象的“臨牀實例”，並分析了這些現象的原因——缺乏監管；部分醫生的無知和貪婪；及作為弱勢羣體的患者信息不對稱。文末，這位醫生還提到了對該亂象的解決方案——“國家通過各種方式設立紅線並嚴格監督執行”。

　　這篇長文發佈後很快被張煜刪除，但仍吸引了從民間到官方的大量關注，4月19日“新華社每日電訊”發佈評論員文章“醫生揭腫瘤治療黑幕後，刪了帖子但刪不了問題”。

　　同日，國家衞健委發佈消息：“立即組織對有關情況和反映的問題進行調查核實。相關問題一經查實，將依法依規嚴肅處理，絕不姑息。相關情況將及時向社會公佈。”

　　然而，在諸多的叫好聲中，也不乏來自醫生同行的不同聲音。

　　北京大學腫瘤醫院消化內科主任張曉東發微博評論：標題有點狠，容易被百姓誤解，這些亂象不是醫生的問題，是社會和管理的責任，總體可信度和我的支持度90%。

　　在“醫學界醫生站”上，則有某主任醫師，實名發文表示：“不可否認，張醫生説的情況在一定程度上存在，甚至並不是個別情況。但是對文中表達的腫瘤治療都只能按照標準治療進行不敢苟同”。

　　事實究竟如何呢？

　　13%以上的成年腫瘤患者

　　至少接受過1次超適應證化療

　　早在4月14日，《八點健聞》曾採訪了4月初被張煜指為“誘騙治療”的當事醫生，某院普外科副主任醫師陸巍本人，陸便提到，患者罹患的是一種惡性程度高、生存週期遠低於普通胃癌的罕見胃癌，並沒有規範的診療指南可以遵循。陸還指出了診療方案中幾種被指為“濫用藥物”的貴价藥也只是“和醫生經驗有關、約定俗成的超適應證用藥，並沒有經過大量人羣驗證，沒有寫進説明書”。

　　數據顯示，張煜醫生提到的**“濫用藥物”的問題本就是腫瘤治療領域的沉痾宿疾**。

　　2020年，《中南藥學》雜誌發表的一篇論文顯示，陝西省某醫院2019年收治的174位原發性肺癌患者病例中，有146份抗腫瘤藥物的治療方案不合理，佔比高達83.9%。其中， 44 份（25.3%）病例抗腫瘤治療方案選擇不適宜，如順鉑、卡鉑、依託泊苷在一個週期中給藥天數長達 5 天，不符合標準治療方案，應用奈達鉑替代順鉑用於小細胞肺癌治療等情況。

　　《北方藥學》雜誌2019年的研究數據同樣顯示，某醫院182例使用抗腫瘤藥物住院患者病例中，不合理給藥情況佔比37.91%，涉及用法、用量、溶媒選擇、給藥順序、聯合用藥、預處理、用藥選擇等不規範問題。

　　圖片源於網絡

　　4月18日，也是張煜發佈長文的同日，在我國東部某省會城市召開的一次閉門會議上，來自某腫瘤醫院的藥劑科主任也表達了自己的擔憂。

　　據她介紹，其所在醫院2020年共點評病例1572份、處方7602份，發現化療方案選擇不合理、配伍禁忌不合理、醫生超權限使用抗腫瘤藥及重複給藥問題依然存在。

　　這正是抗腫瘤藥物使用中的一個麻煩，除去本次被曝光過的因利益驅動、知識更新不及時導致的藥物濫用，抗腫瘤藥的超適應證使用問題，幾乎是全球腫瘤醫生和臨牀藥師們繞不過的一道坎。

　　“抗腫瘤藥超適應證使用的情況，在全球都非常普遍。幾乎所有類型的腫瘤都存在這一問題，且治療結果有極大差異。”2017年2月，《國際臨牀藥理學和治療學》發佈新加坡國立大學理學院藥學系的一項系統性回顧，如是總結。

　　該研究團隊以1975年-2016年為時間範圍，在PubMed檢索出199項關於抗腫瘤藥物使用的系統性回顧或meta研究。最終，有23項研究被納入本次系統性回顧，涉及美國、意大利、法國、澳大利亞、西班牙、加拿大、中國、瑞士和以色列等國。

　　回顧分析結果顯示，在上述9國中，住院患者的抗腫瘤藥超適應證使用率為18%-41%。在成年癌症患者中，有13%-71%的人至少接受過1次超適應證化療——包括化療用藥或化療次數未遵循指南——且轉移性腫瘤和姑息治療患者的超適應證用藥率最高。

　　能否達到真正的醫患共決策

　　在張煜看來，那些明顯違背腫瘤屆公認基本原則的治療手段無一例外導致患者花費大幅度增加，甚至有部分患者因此死亡。而抗腫瘤藥物“濫用”的根本原因在於：醫生專業知識不足，或是經濟利益所致。

　　不過，現實情況也許比單純的醫術不精和利益驅動要複雜一些。疾病的複雜性導致的缺乏臨牀試驗證據，指南更新速度慢、醫生嘗試治療新途徑也許都是超説明書用藥的原因。

　　2020年，中山大學腫瘤防治中心藥劑科主任劉濤曾向《健康時報》表示，“在惡性腫瘤疾病治療領域，超藥品説明書用藥的現象是比較普遍的，主要的原因確實是這個領域的科學研究和臨牀試驗發展的速度相當迅速，而藥品説明書的更新明顯滯後於臨牀實踐的發展。超説明書用藥亦即‘藥品未註冊用法’，是指藥品使用的適應證、給藥劑量、適應人羣、給藥途徑等用法，不在藥品監督管理部門批准的説明書之內。”

　　而前文提到的新加坡系統性研究則指出，抗腫瘤藥超適應證使用的部分原因，來自臨牀指南更新的延時，以及缺少足夠的臨牀研究證據進行決斷。7%-31%的超適應證用藥，缺乏相關癌症診療指南或藥理學支持。“一種藥物在不同環境下可能表現出不同的獲益-風險曲線。比如，貝伐珠單抗等抗血管生成藥物在轉移性結直腸癌治療中已經取得療效。但在輔助化療基礎上加入貝伐珠單抗，不會給結直腸癌患者帶來額外的生存獲益。”

　　而如張煜醫生提到的“人財兩空”的悲劇，除了醫生的原因，患者強烈的求生欲與對醫療技術收益的高估也會是原因之一。

　　在知乎賬號中，張煜曾提到了自己勸阻了一位月收入僅3000元且已賣房賣地傾盡家財的父親，採用一種每月多花費數萬，卻只能將女兒的中位生存期延長兩個多月的療法。因為他認為，也許女兒能多活兩個月，但父親“都不知道以後會過上什麼樣的日子，壽命都能可能減少好幾年”。

　　然而，癌症患者家屬往往並沒有那麼理性。一位曾經歷過家人癌症晚期的患者家屬Y女士至今後悔未給父親使用靶向藥，儘管基因測序並沒有對上。

　　“萬一有效呢？”Y女士説：“對於腫瘤晚期、常規方案都失敗的患者，‘不合常理的治療’是最後一根稻草。如果試都不試一下，家屬可能要背一輩子的心理債。”

　　在腫瘤患者的治療決策中，西方正在流行的是一種醫患共同決策的方法——患者在完全知情自己疾病信息和熟悉多個治療方案利弊的情況下，綜合考慮自己的各方因素，如：經濟承受力、家庭結構、工作性質等，最終作出最適合自己的醫療決策。

　　在中國的現實中，醫患之間的這種充分溝通幾乎是奢望。而溝通的缺失導致的信息不對稱，又成了普遍存在的，未經嚴格臨牀證實的診療方案的温牀，而監管的缺位又進一步助推了這種亂象。

　　像監管抗生素一樣監管抗腫瘤藥物，可行嗎？

　　4月19日發佈的消息指出，“下一步，國家衞健委將持續推進腫瘤診療管理工作，進一步健全管理制度規範體系，加大監督指導力度，確保相關要求落實到位，着力提升腫瘤診療規範化水平，維護人民羣眾健康權益。”

　　然而，惡性腫瘤臨牀治療決策複雜，再加上近年來相關藥物上市不斷加快，指南、政策頻頻更新，如何在優化治療效果的同時規避不良風險，一直以來，不僅是腫瘤醫生面臨的一大考驗，也是對監管部門管理水平的考驗。

　　張煜認為，缺乏監管是發生不良醫療行為最重要的原因。實際上，國家近幾年來針對抗腫瘤藥物臨牀應用管理已頒佈多項文件。

　　2011年，原衞生部醫政司發佈最早的指導原則。2018年，國家衞健委啓動了全國抗腫瘤藥物臨牀應用監測，相關指導原則隨後每年都有更新。

　　對於這類原則，上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科主任醫師陸舜教授曾在2019年腫瘤免疫治療高峯論壇上做過一個比喻：

　　指南好比是 GPS（衞星定位）地圖，它能告訴我們從北京開車到上海有哪些路線，哪些是捷徑，哪些是彎路， 哪些是死路。但是合理化規範用藥好比是交通規則；開車可以按 GPS 推薦的路線走，但不能違規，違規就要罰錢。GPS 地圖可以有多個，但交規只能有一種，而且交規必須是由國家來制訂。

　　直至2020年7月底，我國《抗腫瘤藥物臨牀應用管理辦法（試行）》（下簡稱《管理辦法》）正式頒佈，對腫瘤藥物遴選採購、目錄分級、培訓考核、處方調配等內容做出詳細規範，並於今年3月1日起施行，其出台將深刻影響抗腫瘤藥物的使用現狀。

　　該項《管理辦法》明確，在臨牀使用過程中， 抗腫瘤藥按照安全性、可及性、經濟性等因素，分為限制使用級和普通使用級。

　　限制使用級藥物主要包括毒副作用大、上市時間短及價格昂貴的抗腫瘤藥物，具有相關資質的醫師才可以開具此類藥物。

　　今後，抗腫瘤藥的臨牀使用將作為醫療機構評審、評價、合理用藥評價考核重要指標， 醫療機構考核不合格，視情況作出降級、降等、評價不合理的處理。

　　根據《管理辦法》，分級管理目錄由醫院制訂——在這裏並沒有強制要求遵照各種診療指南。而在發達國家的腫瘤治療中，比如，在美國，NCCN（美國國家綜合癌症網絡）指南所提供的用藥建議是公立和私營保險公司在決定新的和現有腫瘤藥物報銷覆蓋範圍時會考慮的黃金標準。

　　《管理方法》同樣規定，醫師如果沒有按照規定就開具抗腫瘤藥物處方、使用抗腫瘤藥物而造成嚴重後果，或憑藉處方牟取不正當利益，均會被醫療機構取消處方權。

　　關於備受關注的超適應證使用問題，《管理辦法》也做出規定：

　　醫師應當根據組織或細胞學病理診斷結果，或特殊分子病理診斷結果，合理選用抗腫瘤藥物。原則上，在病理確診結果出具前，醫師不得開具抗腫瘤藥物進行治療。

　　國家衞生健康委發佈的診療規範、臨牀診療指南、臨牀路徑或藥品説明書規定需進行基因靶點檢測的靶向藥物，使用前需經靶點基因檢測，確認患者適用後方可開具。加強對腫瘤細胞耐藥發生機制及其對策的研究，針對不同耐藥機制採取相應的應對策略，增加患者獲益可能。

　　在前述的閉門會議上，甚至有專家指出，國家試圖在抗腫瘤藥物領域建立與抗菌藥物監測網一樣的監管機制，從而規範相關藥物使用行為。

　　然而，規則制定到落實仍然困難重重。

　　一位綜合醫院藥學部主任在該會議上表示，《管理辦法》中針對限制級藥物範圍並沒有細化的標準。上市時間短指的是多久？價格昂貴具體要多貴？更為麻煩的是，此類分級標準需由醫療機構結合自身情況制定，但如果完全按照目錄要求，臨牀用藥會受到很大的限制。

　　除《管理辦法》與現有政策的衝突外，腫瘤醫生與臨牀藥師還面臨着一個共同的困境，即醫保局推進的帶量採購政策與國家衞健委主導的基藥佔比考核之間的矛盾，這一矛盾將會導致的問題並非抗腫瘤藥物的濫用，而是該用的無法用。

　　近些年國家推進4+7帶量採購，數批抗腫瘤藥物引入醫保目錄，以解決張煜醫生提到的藥價虛高、醫療回扣等問題。但一位不願意透露姓名的藥劑科主任在上述會議上表示，衞生系統對藥佔比考核很嚴。由於價格昂貴，抗腫瘤藥物、靶向藥物，很容易便把基藥佔比拉離了綜合性公立醫院的要求。

　　指南滯後、《管理辦法》標準不清晰、帶量採購與公立醫院績效考核間的矛盾，也許是抗腫瘤藥物使用面臨的真正問題。而另一方面，所有個性化治療的基礎，首先是規範治療，在規範治療的框架下，才能根據患者的情況進行個性化調整，將腫瘤治療規範化，是第一步。

　　MD安德森癌症中心的終身教授張玉蛟曾撰文介紹，被各種醫療保險奉為圭臬的NCCN是每個美國醫生都應該遵循的，且實施“臨牀科研”的探索性治療前，必須有完整的科研計劃，並經醫院倫理委員會通過，病人知情同意，才能實施。而在中國，對於這部由醫院自行制定藥物分級標準的《管理辦法》，張煜向“醫學界”表示：“希望執行”。

　　資料來源：

　　1.Association of Supporting Trial Evidence and Reimbursement for Off-Label Use of Cancer Drugs. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e210380. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0380

　　2.Off‐label drug use in oncology: a systematic review of literature. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. Volume42,Issue3 June 2017 Pages 251-258. doi.org/10.1111/jcpt.12507

　　3.李豔,封衞毅,仝敏,吳琳,嶽明,姚歡.174例肺癌患者抗腫瘤藥物應用評價分析[J].中南藥學,2020,18(08):1405-1409.

　　4.腫瘤藥物將實行分級管理，將會帶來哪些影響？

　　https://www.sohu.com/a/442963123_139908

　　5.國家衞生健康委關於印發抗腫瘤藥物臨牀應用管理辦法（試行）的通知

　　http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202012/a7600740bed44d1db7015ca5a1be2cc0.shtml