《自然通訊》：生物鐘與身體同步，也與病毒同步..._風聞

晝夜節律是一種普遍存在的內源性計時系統（生物鐘），大約以24小時為一個週期，控制着身體一系列生物過程，包括激素分泌、代謝循環和對病原體的免疫保護。哺乳動物中的晝夜節律信號傳導途徑幾乎存在於每個細胞中，主要受一系列轉錄/翻譯反饋環控制。然而，這個途徑也可能被病毒所用。

近日，發表在**《Nature Communications》上的一項研究中，來自英國劍橋大學領導的研究團隊發現，晝夜節律轉錄因子（BMAL1）會與乙型肝炎病毒基因組結合。這種病毒-宿主的相互作用促進了細胞和動物模型中的病毒感染。**也就是説，晝夜節律還在影響乙肝病毒的複製。該研究為開發新的抗病毒藥物提供了重要途徑。

乙型肝炎病毒**（HBV）**是全球性重大公共衞生健康問題之一。目前尚無有效的治療方法。據世界衞生組織的數據顯示，每年有超過2.7億人感染HBV，至少88萬人死於肝硬化和肝細胞癌。

雖然目前已有治療乙肝的干擾素和核苷類藥物，但因HBV可以在人體肝臟細胞核內形成**共價閉合環狀DNA分子****（cccDNA）**並整合入人體基因組，使其病毒DNA形式能穩定存在。而這也正是HBV能在體內維持長期慢性感染且難以清除的關鍵。

生物鐘被認為大約已有25億年的歷史，可以追溯到在大氧化事件期間釋放大量氧氣的藍藻。有趣的是，人體氧感受器的許多因子與用來感應時間的因子是同源的，而且越來越多的證據表明晝夜節律與缺氧信號途徑之間存在相互作用。

牛津大學納菲爾德醫學院Jane McKeating團隊先前的研究已發現，這個古老的氧感受器通過缺氧誘導因子促進了HBV的複製。但HBV是否已經進化到利用這兩條古老的途徑（生物鐘和氧感應）感染肝臟呢？這個謎題已逐漸被揭開。

HBV在肝臟中複製，其中約20%的肝臟基因呈現出節律性表達模式，這表明病毒已成功進化並持續存在於這個晝夜節律調控的器官中。晝夜節律因子BMAL1/CLOCK和REV-ERB是肝臟轉錄組的主要調節因子。最近的研究已表明，**BMAL1具有在促進人類免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒複製的同時抑制皰疹、流感和呼吸道合胞病毒的多重作用。**這意味着晝夜節律途徑在確定宿主對病毒易感性中的動態核心作用。

在這項研究中，該團隊建立了一個晝夜循環的dHepaRG肝細胞模型，並證明了**REV-ERB激動劑在抑制HBV受體牛磺膽酸鈉共轉運多肽（NTCP）表達和HBV進入原始靶細胞中的直接作用。**節律性循環因被激動劑抑制而減少。此外，研究人員證明激動劑在所測試的劑量範圍內對HepaRG細胞沒有毒性。

隨後，通過人肝嵌合小鼠實驗，研究人員發現**REV-ERB的藥理學激活可以抑制HBV感染，BMAL1與HBV基因組結合從而增加了病毒啓動子活性的作用。**通過REV-ERB配體對BMAL1的藥理學抑制降低了前基因組RNA和從頭顆粒分泌。

這項研究表明嗜肝DNA病毒科中的E-box基序突出了BMAL1在調節這個DNA病毒家族中的進化保守作用。

總之，該研究為深入理解和治療慢性HBV感染的靶向性提供了創新途徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-21821-0