陳根：走向未來治療，被缺氧加重的老年痴呆_風聞

文/陳根

隨着老齡化進程的加快，罹患阿爾茨海默症（老年痴呆）的人數也在逐年增長。作為一種神經系統退行性疾病，阿爾茨海默症在1906年由一位德國醫生首次發現並且報道，臨牀表現為漸進性記憶障礙、認知功能障礙和語言障礙等，出現失語、失用、失認等病症表現。

然而，到目前為止，仍沒有明確的治療阿爾茨海默症的****方法。在缺乏有效治療的情況下，早期識別和管理可能影響老年痴呆發展的最大風險因素成為管理這種退行性疾病的關鍵。

研究提示，阿爾茨海默症的風險因素很多，遺傳、衰老、環境都有重要作用，除此之外很多慢性疾病也會促進阿爾茨海默症的進展。現在**，研究人員進一步發現——這些慢性疾病對阿爾茨海默症影響其實有一個共通的底層機制，那就是“缺氧”**。

近日，塞維利亞生物醫學研究所的Javier Vitorica和Alberto Pascual領銜的研究團隊就在Nature子刊Nature Aging期刊上發表論文，研究人員發現**，**缺氧應激作為一種阿爾茨海默病的非遺傳誘因，會通過調控缺氧誘導因子1（HIF1）的活性影響小膠質細胞的線粒體代謝。

阿爾茨海默症的主要病理表現之一就是β澱粉樣蛋白沉積。大量的研究發現，當澱粉樣斑塊出現時，小膠質細胞會聚集在其周圍建立保護性屏障。然而，隨着阿爾茨海默症病程的加重，小膠質細胞的防禦效應也會大幅減弱。

其中，小膠質細胞負責清除澱粉樣斑塊，會聚集到澱粉樣斑塊附近，在清除過程中會消耗氧氣致使缺氧環境的產生。因此，研究者猜想，缺氧很可能是小膠質細胞功能減弱的一個誘因。

研究者首先通過原位雜交和免疫組化相結合的方法，對阿爾茨海默症基因敲除小鼠的腦切片進行分析，發現在阿爾茨海默症基因敲除小鼠中，一種轉錄產物，Hif1a mRNA在Aβ斑塊周圍的小膠質細胞內高表達，而在遠離Aβ斑塊的小膠質細胞內低表達。

其中，HIF1是一種依賴氧氣的轉錄激活因子，在血管生成和哺乳動物的發育過程中發揮重要作用。HIF1是多亞基複合體，包含HIF1α亞基和HIF1β亞基[4]。其中，HIF1β亞基是穩定的組成型表達，而HIF1α亞基在正常情況下合成後會很快降解。

通過培養小膠質原代細胞，研究者發現****HIF1的持續過度激活會促使小膠質細胞細胞週期阻滯，並降低AβAM在體內增殖和聚集在Aβ斑塊周圍的能力。

在進一步試驗中，研究人員將14月齡的阿爾茨海默症基因敲除小鼠分別在正常氧氣（21% O2）和缺氧（9% O2）條件下培養21天進行實驗。結果發現，在缺氧條件下，鼠腦切片顯現出存在更多的Aβ斑塊沉積，蔓延和變性軸索，進一步突顯了與HIF1激活相關的可變阿爾茨海默症****危險因素的相關性。

可以説，研究揭示了澱粉樣斑塊相鄰的小膠質細胞中HIF1信號轉導在線粒體代謝中的重要作用。同時也為尋找能夠提高小膠質細胞線粒體代謝適應度的藥物製劑鋪平了道路，這種新發現的機制或許將為全新的阿爾茨海默症研究途徑打開大門。