從脂肪肝到肝硬化、肝癌有多遠？還要警惕哪些健康問題？_風聞

過去40年來，非酒精性脂肪肝病（NAFLD，俗稱“脂肪肝”）已經成為全球最常見的慢性肝病，中國人羣中NAFLD患病率也高於25%。儘管NAFLD起病隱匿，但最終可能發展為肝硬化甚至肝細胞癌。在NAFLD患者中識別出風險最高的人羣是一項關鍵挑戰，而認識到疾病進展的多樣性及其影響因素，也有助於更好指導患者的診療。

近日，《柳葉刀》發表NAFLD綜述文章，詳述了NAFLD的流行病學、疾病自然史、以及現有診療手段和管理理念的最新發展。在今天的內容中，我們結合這篇綜述，重點介紹NAFLD在各階段的發展和疾病進展的危險因素，以及部分診療要點。

截圖來源：The Lancet

NAFLD的發病

綜述指出，NAFLD的主要病因是營養過剩，這會導致異常脂肪積累。在這種情況下會形成促胰島素抵抗的促炎狀態，進而導致異常脂解作用，新脂質生成不斷增加，而脂肪酸向肝臟的傳遞並未減慢，久而久之，肝臟代謝能力將不堪重負。脂質代謝失衡會導致細胞應激、炎症小體激活和凋亡細胞死亡，以及隨後的炎症刺激、組織再生和纖維生成。

NAFLD的致病機制受到多種代謝，遺傳和微生物組相關因素的影響。比如遺傳差異可影響約20%-70%的疾病風險，PNPLA3基因是與NAFLD易感性相關的最明確遺傳變異。這些遺傳變異也可能還會影響NAFLD的疾病，如冠狀動脈疾病、肥胖。還有研究表明，NAFLD患者的腸道菌羣組成發生變化。

病情惡化普遍多快、風險多高？

需要明確的是，NAFLD包括一系列疾病過程：從非酒精性單純性肝脂肪變（NAFL），可發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐漸引起肝纖維化，最終可能發展為肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。

▲NAFLD的疾病譜：NAFL – NASH - 代償期肝硬化 - 失代償期肝硬化。NASH和肝硬化可進展為肝細胞癌。*纖維化消退。（圖片來源：參考資料[1]）

配對肝活檢樣本的研究為疾病進展率提供了重要數據。儘管在NAFL或NASH階段都可能發生纖維化，但在NASH患者中纖維化進展的速度更快，這很可能是由壞死性炎症（necroinflammation）驅動的。對配對肝活檢樣本研究的Meta分析表明，對於NASH患者，平均7.1年纖維化分期會加重一個等級（從0期[無纖維化]逐漸發展到4期[肝硬化]）；而對於NAFL患者，纖維化分期每加重一步平均需要14.3年。

NAFLD的自然發展過程是可逆的，從NAFL到NASH到代償期肝硬化的這三個疾病階段，以及纖維化進展程度，都可以發生雙向變化。

儘管如此，纖維化，尤其是晚期纖維化（3-4期），將是肝臟相關結局惡化和總死亡率升高的關鍵預後指標。一項包含4428例NAFLD患者的薈萃分析顯示，4期纖維化（肝硬化）患者的全因死亡率是無纖維化患者的3.42倍，肝臟相關死亡率是前者11.13倍。

從代償期肝硬化發展為失代償期疾病（例如出現腹水、肝性腦病或胃食管靜脈曲張破裂出血），並伴有門脈高壓或肝功能衰竭，這一進展過程的年發生率約為3%-4%。

肝硬化也是肝細胞癌發展的最強危險因素。NASH肝硬化患者每年肝細胞癌發病率為10.6例/1000人-年。而在沒有肝硬化的情況下，肝細胞癌的總體風險非常低，發生率為0.08例/1000人-年。

圖片來源：123RF

需要注意的是，NAFLD患者在幾十年後、甚至肝硬化發展之後才得到診斷並不少見。除非患者有門脈高壓的證據（例如脾腫大和血小板減少症）或出現肝相關併發症，否則通常難以識別出NAFLD。此外，NASH和纖維化通常有着共同的發展趨勢，但在肝硬化階段，脂肪變性或HASH特有的特徵將不再明顯。因此，大多數隱源性肝硬化（指原因不明的肝硬化）患者，如果合併有代謝疾病、又無其他已知肝病的，可能實際也患有NASH，只是臨牀特徵不再明顯。

由於患病率高，NAFLD已經成為終末期肝病的第二大主要原因。在美國等待肝移植的成年人中，NAFLD也是第二大最常見的原發性肝癌病因。在歐洲，NAFLD現在佔每年移植病因的8.4%。疾病自然史和模型研究同樣表明，由於NAFLD而患有晚期肝病和肝細胞癌等不良結局，不僅患者總數在增加，NAFLD這一病因在所有這些疾病中的佔比也在增加。

加快病情發展的危險因素

在大多數患者中，肝臟疾病是穩定或緩慢進展的，不會很快導致肝硬化或肝臟相關死亡。然而，一小部分患者會發展為晚期肝纖維化，並有可能發展為晚期肝病和肝細胞癌。不同患者的疾病進展速度和臨牀結局各不相同，這可能是由於驅動疾病發展的因素不同。

比如，合併疾病會加速病情進展。文章特別指出，2型糖尿病與晚期纖維化、肝硬化相關併發症和肝病死亡風險增加兩倍以上有關。肥胖（BMI > 30 kg/m2），血脂異常（HDL-C偏低、甘油三酯偏高）和高血壓，也與嚴重肝病的風險增加相關，儘管影響程度小於2型糖尿病。此外，胰島素抵抗、垂體機能減退也是危險因素。60歲以上NAFLD患者也比年輕患者患晚期纖維化的風險更高。

從生活習慣來看，攝入果糖、膽固醇、酒精也會促進疾病進展，鍛鍊和咖啡則有保護作用。此外，一些基因也會影響疾病發展，PNPLA3基因與NAFLD嚴重程度、肝細胞癌的發展以及死亡率有關。

但NAFLD患者的主要死因還不是肝病

儘管NAFLD患者面臨着進行性肝病的風險，但值得注意的另一點是，NAFLD患者的主要死亡原因是心血管疾病，其次是肝外惡性腫瘤（如結直腸癌或乳腺癌）。

儘管目前尚不清楚NAFLD在多大程度上直接影響心血管疾病的發展，但NAFLD和心血管疾病共有一些心臟代謝危險因素，這些因素可能會導致死亡。比如，NAFLD與某些代謝疾病（尤其是2型糖尿病和高血壓）之間存在雙向關聯。

與普通人羣相比，NAFLD患者發生癌症的風險高1.9倍，特別是肝癌、胃腸道腫瘤和子宮癌。其背後的生物學機制，可能NAFLD與內臟肥胖和慢性低度炎症存在關聯。

圖片來源：123RF

病情評估和診療

合適的評估有助於更好管理患者風險。

目前，臨牀最常用腹部超聲檢查來診斷NAFLD，但腹部超聲對輕度脂肪變性敏感性較低，晚期纖維化也會影響觀察所見。通常，肝活檢是組織學檢查脂肪變性、炎症、肝纖維化程度並診斷NASH的“金標準”，但因其有創，並不適合廣泛應用。

現有非侵入性檢測包括：

纖維化評分模型：NAFLD纖維化評分（NFS），Fibrosis-4（FIB-4）指數等。血液生物標誌物：增強型肝纖維化（ELF）評分已在多項橫截面研究和臨牀試驗中進行了測試，Pro-C3也已用於早期臨牀試驗。基於超聲的彈性成像來評估肝硬度：瞬時彈性成像已得到廣泛評估和應用。綜合評分：FAST評分和NIS4模型。

在診療方面，目前尚無獲批的NASH治療方法，文章強調，NASH的管理應採用整體方法，力求將心血管疾病風險降至最低，並減少脂肪變性和全身性炎症的危險因素。在基礎代謝疾病控制的同時，健康生活方式和減輕體重對於預防和治療NAFLD至關重要。

體重減輕超過5%–7%，可以減少肝臟脂肪含量、減輕脂肪性肝炎；體重減輕超過10%時，大部分人甚至都可以減少纖維化，無論採用何種減肥方法。而且，體重減輕還可改善NAFLD及其所有相關的心臟代謝合併疾病，從而有助於預防心血管和惡性腫瘤的風險。

而對於未患病人羣，改善飲食、堅持鍛鍊同樣能夠降低NAFLD的患病風險，即便在高遺傳風險的人羣中也是如此。

參考資料

[1] Elizabeth E Powell, et al., (2021). Non-alcoholic fatty liver disease. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

[2] 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）