默沙東：魔鬼與天使_風聞

　　默沙東還能重回巔峯嗎？

　　4月30日，全球新冠病例已經超過1.5億。

　　這一場席捲全球的病毒流行，至今已經造成了超過316萬人的死亡，人數還在增加。

　　但這根本就不是人類歷史上殺傷力最大的疫病。1918年爆發的“西班牙大流感”，在全球範圍造成了超過2500萬人的死亡，是一場慘絕人寰的災難。

　　西班牙大流感其實並不肇始於西班牙，而是在歐美廣泛流行。當時正值第一次世界大戰期間，各國都對媒體實施嚴格監控，疫病的消息根本傳不出去。只有中立國西班牙，媒體不報道戰爭，反而天天報道疫情，全世界基本都是從西班牙媒體上拿消息，以訛傳訛，誤傳為西班牙爆發了大流感。

　　這場大流感嚴重到什麼程度呢？1919年春天，流感的最後一波衝擊法國，一週內就造成了法國900人死亡。就連在巴黎開會的威爾遜都開始咳嗽、發燒。

　　這位時任美國總統是來參加巴黎和會的，來當“和事佬”。因此，當時的中國各界都以為威爾遜能夠仗義執言。但最後簽訂《凡爾賽協議》時，包括威爾遜在內的所有列強代表都同意，把中國被德強佔的山東半島轉交給日本。

　　一石激起千層浪，巴黎和會的消息傳回國，民眾羣情激憤，爆發了“五四運動”。直到今天，還有學者研究威爾遜為什麼沒能遵守道義承諾，幫中國“討回公道”。

　　不過，威爾遜對美國的利益倒是“盡心盡力”。1917年4月6日，美國正式對德宣戰後，迅速在美國成立了**“外國僑民財產管理局”，專門用來沒收德裔美國人的資產**。一年內，數以億計德裔商人資產被充公，包括鉛筆公司、巧克力工廠、啤酒廠等。

　　製藥業是德國人的優勢產業，自然是美國沒收的重點。主導查抄工作的帕爾默認為：“沒收這些製藥廠，讓人們不再受壟斷工業化的威脅，讓世界遠離德國軍事專制主義。”

　　那兩年，製藥巨頭拜耳在紐約的工廠一度被拍賣，從此失去了在美國的阿司匹林專利，損失不可估量。而另一家德國藥企更慘，直接被美國硬生生地拆成了兩半。

　　這家德國藥企原名叫默克，被美國查沒後獨立運作，並在1953年與沙東公司合併，取了新名字：默沙東(Merck Sharp & Dohme，MSD)。

　　01****靠嗎啡賺到第一桶金

　　至今，“默克”和“默沙東”兩個企業名還常常讓人傻傻分不清楚。

　　根據德國默克與默沙東(美國默克)的協議，默沙東只可在美國、加拿大使用“默克”之名；在世界其他地區都叫做“默沙東”。

　　默沙東是跨國藥企中封神的存在，這棵參天大樹在美國日漸壯大。但只要沿着根系往下看深一點，就會看到它幽深的根脈跨過大西洋，連着的還是17世紀的德國。

　　367年前的1654年，中國剛迎來十六歲的“少年天子”清順治皇帝；而美國還有100多年才會誕生。

　　但在德國達姆施塔特，年輕的藥劑師弗雷德里奇·傑考伯·默克從巴伐利亞遷到此處，並在1668年創業，買下了當地一家叫“天使藥房”的藥店，並改名叫“默克天使藥店”。

　　默克天使藥店（1668）

　　後來的德國默克、美國默沙東，最初的發家地都是這家“天使藥房“。

　　默克去世後，“默克天使藥店”作為遺產，傳給了他的侄兒，自此代代相傳。這一時期的默克，和遙遠的東方帝國一樣，還沒有 “現代醫學”的概念。藥店裏賣“祖傳秘方”，也生產一些草藥產品，還賣帶有咒語的護身符、金銀、珍珠、寶石、木乃伊、人皮、蛇皮等等。“藥”效如何，只有天曉得。

　　默克公司總部博物館的早期藥材複製品

　　直到100多年後，工業革命的巨輪碾過德國，現代醫學才給這些“秘方”以毀滅性的打擊。1816年，海因裏希·默克接管藥房，這位22歲的新掌門人不僅系統學習過化學，還對進軍化學藥躍躍欲試。

　　1805年，德國化學家施圖拉首次從罌粟中分離出一種物質。他親自試用了這種物質，又在一隻狗身上做了試驗，發現這可以讓人和動物入睡。

　　嗎啡從此誕生，得名於希臘睡神“morphium”。

　　嗎啡可廣泛用於鎮痛、治療失眠、酗酒，戒毒等，被稱為現代醫學史上最偉大的發明之一，也被認為是現代藥物創新的起點。

　　這項技術讓當時年僅10歲的小默克相當震動。接手家族生意後，他終於有機會一展拳腳：他一邊改革經營方式，一邊和藥劑師們研究嗎啡提純技術。在苦心研究十幾年後，1827年，默克改進了從鴉片中提純嗎啡的技術，開始大規模商業生產嗎啡，一舉奠定在德國生物鹼領域的至尊之位。

　　02****美國默克變為默沙東

　　光靠着嗎啡，默克一定會成為被拍死的前浪。人們漸漸發現：頭疼、失眠、酒癮居然被嗎啡治成了毒癮。1900年僅在美國，就有30萬人為嗎啡瘋狂。

　　嗎啡一度成為禁售品，默克沉默了。

　　另一家德國企業拜耳不死心，拜耳把嗎啡用乙酰化處理，製成二乙酰嗎啡，宣稱可以代替嗎啡，無成癮之憂，併為其命名為海洛因（heroin），意思是英雄。

　　後來的故事大家都知道了。

　　有意思的是，默克不服拜耳，在嗎啡基礎上再做加工，又成為第一家商業生產可卡因的藥商……

　　故事要是這樣發展下去，估計也就沒有今天的兩大巨頭了。

　　當然，默克不光會做嗎啡和可卡因。海因裏希·默克帶着藥劑師們繼續研製出的近800種醫藥化工產品，業務瘋狂擴張。19世紀後期，默克家族的足跡遍佈全球，在所有大陸地區都設了分支機構或代表，倫敦、巴黎、布魯塞爾、維也納、布達佩斯、莫斯科等國際大都市都建起了默克的分廠。

　　1891年1月1日，默克在美國的分公司成立，23歲的喬治·默克擔任總裁。那時默克美國工廠僅有一間生產車間，但喬治為它定下了“讓世界健康”的使命。

　　成立之初的美國默克

　　一戰期間，默克被美國政府沒收後，喬治·默克交出了屬於德國總公司的80%股份，保留了屬於自己的20%股份。

　　不過，喬治·默克並不甘心。他在美國二十多年，成就了事業，習慣且享受美國的生活。他花了在當時屬於天文數字的300萬美元，買回了原屬於自己的股份。

　　代價是：完全割斷與德國默克的關係。

　　喬治·默克保住了美國默克，他的長子喬治·W·默克將美國默克發展壯大，把一家小型製藥公司，打造成了一家研究型跨國製藥巨頭。

　　1933年，美國默克建立了一個實驗室，吸引了一大批全球頂尖的藥物科學家。僅在20世紀四五十年代，這個研究室培養了五個諾貝爾獎科學家，更有十七個諾貝爾獎獲得者在這裏工作。短效麻醉劑二乙烯醚、鏈黴素、可的松、苯扎託品、氫氯噻嗪……浩如煙海的產品從默克實驗室走出來。

　　默沙東創建的研究實驗室（1933）

　　二戰後，日本肺結核大流行，喬治·W·默克決定：將治療肺結核的鏈黴素免專利費轉讓日本。這一決定讓公司內外滿是質疑聲音。

　　喬治·W·默克在弗吉尼亞醫學院的一次演講中，解釋了他的態度：“我們應當永遠銘記，藥物是為人類而生產，不是為追求利潤而製造。只要我們堅守這一信念，利潤必隨之而來。”

　　喬治·W·默克

　　這句話成了默沙東的價值觀。直到現在，默沙東全球各地的辦公室牆上都寫着這句話。

　　1953年，美國默克與沙東公司合併，這就是現在的默沙東。

　　美國默克與沙東公司合併

　　03****疫苗之王

　　1963年，默沙東的科學家希勒曼非常焦慮，他的大女兒腮幫子腫了起來，看起來像是得了腮腺炎。

　　希勒曼照顧女兒睡下之後，連夜出門，趕往默沙東的疫苗實驗室，取到用來採集病毒標本的器皿，從女兒的病灶上取樣。

　　對於疫苗研發，希勒曼早已得心應手，他很快投入到腮腺炎疫苗的研發中。在臨牀試驗階段，希勒曼將第一劑腮腺炎疫苗，接種到了自己剛滿一歲的小女兒身上，而且就用女兒的名字命名這款疫苗。

　　疫苗研發天才是怎麼誕生的？從這個研發故事，人們可窺一二。

　　1970年代以後，大藥企紛紛將精力從疫苗轉向回報更高的新藥研發，默沙東是個例外，堅持開發了麻疹疫苗、水痘病毒疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗等多款重要的疫苗產品。

　　開發腮腺炎疫苗的希勒曼有着“現代疫苗之父”的美譽，一生研製了40多種疫苗，包括甲肝疫苗、乙肝疫苗、麻腮風三聯疫苗、水痘疫苗、腦膜炎疫苗等，美國常規免疫接種計劃的14種疫苗裏，有8種是希勒曼發明的。

　　希勒曼博士

　　從默沙東退休後，希勒曼依然活躍在公司，助力科學家們研究新疫苗，可以説，後來默沙東在疫苗領域的新成就，許多都是站在希勒曼這個“巨人的肩膀上”摘得的。

　　宮頸癌疫苗，埃博拉疫苗，狂犬疫苗……新疫苗一款款面世，默沙東站在了藥物和疫苗開發的最前沿，也吸引了一個個頂尖的疫苗學家加入，甚至有了“疫苗學家之家”的美譽。

　　除了疫苗，默沙東還在其他領域突飛猛進，終於坐上了全球藥企的龍頭寶座。

　　04****給中國送來乙肝疫苗

　　1993年的一天，北京生物製品研究所所長趙鎧帶着衞生部部長陳敏章參觀乙肝疫苗工廠。趙鎧問：“您有什麼看法？”陳敏章沒有説話。

　　趙鎧抬頭望時，這位衞生部長眼中已經噙滿淚水。

　　許多年後的2019年11月，上海國家會展中心裏，默沙東舉辦了一個“乙肝疫苗轉讓中國30週年” 的紀念活動。中國疾控中心原副主任梁曉峯也在現場，他説：“默沙東當年的舉措，至少讓4000萬中國兒童免受乙肝病毒的侵害，為國家社會節省了巨大的社會成本。”

　　説起來，默沙東和中國的緣分，比它落户美國更早。1888年，德國默克時任掌門人威廉·默克遠渡重洋，來到中國開展業務，但沒能在晚清的市場做出太大成績。

　　一百年多後，默沙東的運氣比“德國爸爸”好多了。一出手，就影響了上億中國人。

　　上世紀八十年代，人們“談乙肝色變”，大約1.2億中國人是乙肝病毒感染者。中國一直在努力，1973年，北京大學附屬人民醫院陶其敏開始研究乙肝疫苗，並在1975年成功研製出第一代血源性乙肝疫苗。但直到1985年，趙鎧團隊的血源性乙肝疫苗工藝通過國家鑑定後，疫苗也只能小規模生產。

　　1981年，默沙東的乙肝重組疫苗正式投向全球市場。

　　中國第一時間注意到了這款疫苗。1982 年，在香港召開的乙肝國際會議上，中國代表團第一次見到了默沙東主導乙肝疫苗研發的哈里曼博士。重組乙肝疫苗比血源性乙肝疫苗安全性更高，而且能夠大規模生產。但中國的相關研究都沒成功，為了趕時間，趙鎧建議：國家直接購買默沙東的疫苗技術。

　　兩年後，中國衞生部第一次派出代表團赴美同默沙東方面接洽。中方希望引進重組乙肝疫苗生產技術和整套生產線；默沙東則不捨得放過中國這個全球最大的乙肝疫苗市場。

　　1988年，中國政府代表團來到美國，正式和默沙東談判乙肝疫苗轉讓技術。

　　最初，默沙東希望以“每人一百美元“的價格，向中國出售疫苗。按照當時每年2000萬新生兒計算，中國每年要花20億美元。這一價格遠遠超過了中方預期，談判一度陷入僵局，

　　談判陸陸續續持續了一年，時任默克公司總裁瓦傑洛斯回憶：“我們將價格一再壓低……最後，我提出以700萬美元底價將這項技術轉讓給中國。”

　　從20億到700萬，確實算得上“底價”了。多年之後，關於這筆交易也出現了兩種説法，一種説中國當時正在積極開發重組乙肝疫苗，迫使默沙東低價轉讓；另一種説默沙東出於大義，才幾乎白送給中國。

　　1989年，這年9月11日，默沙東和中國技術進出口公司、北京生物製品研究所、康泰生物簽下合同，簽約現場，衞生部一位負責人專門説了一句：

　　“我們選擇同意這項合同而不是開發自己的生產技術，是因為我們迫切需要縮短生產時間”。

　　根據協議，默沙東提供全套技術，並培訓中方人員，還承諾“不收取任何專利費以及利潤，也不在中國出售默沙東生產的乙肝疫苗”。

　　中國工程技術人員在默沙東公司接受培訓

　　瓦傑洛斯回憶，最後決策時，受到了公司“不是為追求利潤而製造”理念的影響。

　　同一時期的瓦傑洛斯，還做了更多類似決策。1987年，瓦傑洛斯決定向全世界無償提供一款叫做“伊維菌我素”的藥物，用於治療“河盲症”。這種病主要在非洲流行，感染者會產生皮膚瘙癢和嚴重疼痛，直到永久性失明，全球超過 1 億人受到這種病的威脅，然而大多數非洲患者無力購買藥物。

　　默沙東承諾捐贈伊維菌素

　　能夠用新藥做“慈善”，當然離不開強大研發實力的支撐。

　　但對默沙東來説，成業研發，敗也研發。

　　05****藥物安全風波

　　瓦傑洛斯卸任後，和世紀之交的其他藥企一樣，默沙東開始面臨專利懸崖，發展逐漸陷入瓶頸。這一時期，製藥巨頭們紛紛加速併購，比如阿斯特拉和捷利康、葛蘭素威康和史克必成、輝瑞和華納蘭伯特，賽諾菲與安萬特……默沙東是個例外。

　　“獨善其身”的代價是：2000年，默沙東的藥品銷售額被輝瑞和葛蘭素史克超過，第一次掉下冠軍寶座。

　　頹勢持續延續，排位越來越靠後，到了2009年，默沙東只能排到第七位，不僅遠遠不如輝瑞和葛蘭素史克，賽諾菲、諾華、羅氏和阿斯利康也跑到了前面。

　　屋漏偏逢連夜雨，2004年，默沙東重磅藥物羅非昔布因安全性問題退市，公司聲譽一蹶不振。

　　羅非昔布被廣泛用於關節炎、成人鋭痛和痛經，退市之前的2003年，單品銷售額高達25億美元，全球有超過8000萬患者服用。2003年， FDA披露：在羅非昔布和安慰劑臨牀對照的試驗中，羅非昔布組心肌梗死和腦卒中的發生率高達3.5%，安慰劑組發生率僅1.9%。

　　2005年8月21日，英國《星期日泰晤士報》報道，羅非昔布可能導致全球60000人死亡。

　　如此大的藥物安全事件世所罕見，訴訟浪潮席捲了默沙東。美國國會展開調查，默沙東花費了大約50億美元的賠償金，FDA也被指控存在過失。

　　在默沙東為訴訟焦頭爛額的時候，大分子生物藥的時代，已悄然來臨。

　　06****PD-1之光

　　在美國北部的馬薩諸塞州，冬天大雪常常不期而至。2009年的這天，一位年輕的科學家冒雪出門，往實驗室走去。他叫格雷格卡文，一路心情不算太好。

　　馬薩諸塞州的冬天

　　格雷格卡文是個不折不扣的“倒黴蛋”。從麻省理工拿到博士學位後，他入職的第一家公司在一年後倒閉。他轉而去了歐加農公司，參與一個叫做“PD-1”的輔助項目，並且是該抗體項目專利的主要撰寫人。很快，項目組驗證了PD-1的作用，打算把它做成腫瘤藥。

　　倒黴的是，2007年，就在這款PD-1進入臨牀申請時，歐加農公司突然被先靈葆雅收購了。先靈葆雅並不看好PD-1，直接將其束之高閣。

　　等到先靈葆雅想起格雷格卡文的時候，留給他開發PD-1的時間卻不多了。

　　時間轉眼到了2009年，排名不斷後退又深陷訴訟的默沙東窮則思變，終於不再堅守獨善其身的道路，也加入了“買買買”的行列。

　　默沙東收購了先靈葆雅，合併後銷售額幾乎翻番，從274億美元一躍而至460億美元，重新回到了全球前三。

　　進了大廠的格雷格卡文卻開心不起來——默沙東依然看不上PD-1。

　　二進冷宮後，PD-1還被貼上了“可認領”的標籤：哪家公司願意，出個價直接領走。

　　還好，PD-1沒能賣掉，格雷格卡文也沒離職。因為只要再過一年，格雷格卡文就會否極泰來。

　　2010年，百時美施貴寶的的一款PD-1藥物“Opdivo”橫空出世，展現出對腫瘤的極高療效，這就是大名鼎鼎的“O藥”。

　　各家藥企羨慕不已，默沙東更是拍斷了大腿：曾經有一個機會擺在眼前，自己卻沒有珍惜！趕快去庫房角落翻一翻，誰還沒有個PD-1呢？

　　在最短時間內，默沙東組建了 “研發火箭小分隊”，將研發精鋭全部派出，由格雷格卡文主導。2014年，默沙東的“Keytruda”上市，在藥品銷售排行榜上一騎絕塵，每年銷售收入超過百億美元。2015年，91歲的美國前總統吉米·卡特罹患黑色素瘤，被K藥治癒，更讓K藥名聲大噪。

　　k藥目前的適應症超過20個，並在持續開展臨牀試驗，大有成為新一代“藥王”之勢。K藥讓默沙東緩慢回血，但要重回巔峯，僅憑一個K藥遠遠不夠。另一方面，K藥在全世界遭遇到嚴峻的挑戰，在中國，包括恆瑞、百濟神州、君實在內的國內企業也在不斷衝擊K藥的地位。

　　如今，默沙東在全球 140 多個國家和地區擁有 7 萬名員工。在研發方面，默沙東的研發管線包括腫瘤、疫苗、抗感染、神經、心血管領域。銷售方面，在失去冠軍寶座的第20年，默沙東藥品收入409億美元**，排名世界製藥界第四**。

　　不過，作為曾經的疫苗王者，默沙東在新冠上面的表現意外令人失望。至今，默沙東沒有拿出過一支新冠疫苗。

　　從1668年到21世紀，歷經幾個世紀風霜，王冠能否再度摘回？要看默沙東自己了。

　　參考資料

　　1. 瓦格洛斯《醫藥、科學與默克公司》，2006年，機械工業出版社；

　　2. 梁貴柏《新藥的故事》，2019年，譯林出版社；

　　3. 汪爾佳：百年老店默克公司(一)：現代藥物發展的縮影；

　　4. https://www.msd.com/company-overview/history/；

　　5. Merck，pipeline，https://www.merck.com/research/pipeline/MerckPipeline.pdf；

　　6. FDA，www.fda.gov；

　　7. 公眾號“馮侖風馬牛”2018年7月24日文章：《有良心的疫苗企業，都在做什麼？》