抗衰老基因療法，是美好的前景，還是無良的騙局？_風聞

一個月前，北醫三院醫生張煜公開質疑上海新華醫院對一位胃癌晚期病人的治療方案，掀開了國內腫瘤治療領域的黑幕——效果未經證實的NK細胞療法，被高價推銷給絕望的晚期癌症病人。

在十幾年來熱度不減的抗衰老研究領域，也發生着性質類似的事情。缺少前期數據、效果未經證實的基因療法，直接找人來試，直接從人身上採數據。為了逃避FDA的監管，這些試驗性治療都放在境外進行。那些斥巨資以求健康長壽的患者，並不清楚自己在承擔什麼樣的風險。

撰文 | Idobon

一個多月前，在新加坡國立大學（National University of Singapore）舉辦的一場學術網絡會議中，美國生物公司BioViva的執行總裁Elizabeth Parrish透露，她正在焦急地等待着一項有6位志願者參加的基因治療的結果。

這是一項治療由衰老引發的痴呆（多為阿爾茲海默症）的研究。據媒體STAT查證，去年，有6名老年痴呆患者前往墨西哥接受了抗衰老基因治療。病人的身份不可考，但可以查到BioViva公司2019年發佈的邀請信，招募10名輕到中度阿爾茲海默症患者到墨西哥城接受“一次注射”的基因療法研究。在NUS的網絡會議中，Parrish稱，希望基因治療能夠逆轉（reverse）人類的衰老。

Elizabeth Parrish，BioViva CEO

BioViva的戰略規劃總監（director of strategic planning）Dave Kekich向STAT確認已有6個人接受了治療，並表示這些人必須證明自己有痴呆症狀才能參加治療試驗。Kekich稱：“這是一項海外醫療旅遊業務，旨在對試驗性療法進行檢驗。”

如果這一切屬實，這將是全球第一例公開的、用基因療法治療老年痴呆的臨牀研究。雖然抗衰老基因療法的療效未經證實，還是有許多不顧一切想要延長壽命的人走跨境旅遊的通道來接受這一針，永遠地改變體內的基因。

衰老是病嗎？

自古以來，生老病死是每一個人類個體無法逃避的命運，而“永生”也是人類未曾放棄過的夢想。

上世紀70年代末，三位科學家Elizabeth Blackburn, Carol Greider和Jack Szostak發現染色體末端的端粒（telomere）中有一段獨特的DNA序列可以保護染色體免於退化。而一種叫做“端粒酶”（telomerase）的酶製造了端粒。當端粒酶活性很高，端粒長度維持，就可延緩細胞衰老，癌細胞正是這種情形。這些研究工作為三人贏得了2009年的諾貝爾生理學或醫學獎。至此，可以説人類揭開了衰老的奧秘。

那麼，是否能人為控制端粒長度，延緩衰老呢？一切遠非想象中那樣簡單。端粒酶是一把雙刃劍：當端粒酶被激活後，細胞可呈現無限增殖的能力，也就是所謂的癌細胞。在絕大多數癌症中，都能觀察到端粒酶活性增高。

至今，FDA並沒有把衰老定義成一種疾病。很多在臨牀研究中的抗衰老療法，針對的其實都是某些和衰老有關的特定疾病。

但Parrish認為，衰老本身就是一種疾病——換言之，衰老可以被治療。可以用基因治療的方式，為人體細胞補充一些遺傳密碼，延長他們的染色體、形成更強的肌肉、催生更多的蛋白質以抵抗氧化應激（oxidative stress，導致衰老的原因之一）。

近年來，轉基因技術（將外源基因轉入受體生物細胞並表達之）充分發展，像BioViva這樣的小公司也有可能將其應用於抗衰老研究。但是，Parrish不想等待。現有的規定要求，在代價高昂的人體試驗之前，必須靠大量的實驗室研究和動物研究去確定基因療法是否適用於人類。這可能需要十幾年，甚至幾十年。

Parrish可不想等幾十年。她在一次採訪中説：“基因技術的強大已經擺在那兒了，我們卻沒法駕馭它，因為沒人能籌到那麼多錢把這些有爭議的療法用到臨牀試驗上。”依她的想法，FDA應該有放寬監管，只要患者願意嘗試，就應該允許醫生把動物模型中有效的療法用在人身上。但是，FDA不可能那麼做，所以把病人送到海外治療就是最佳方案了——起碼能啓動人體試驗進程，不用再停滯、等待了。

“只要有了第一份人的數據，才能吸引到投資人，有人投資這項技術，就能讓全世界都享受到它的好處。”Parrish踐行了自己的理念——她揹着家人偷偷打了100多針，接受了一種試驗性基因療法。

跨境醫療，虛虛實實

基因治療（gene therapy）的想法首次發表於1972年。它是指用無害的病毒將正常的沒有突變的基因運輸到有基因突變的患者體內，正常基因表達，取代有基因突變的有病基因。經過幾十年的發展，曲曲折折，還發生過幾起試驗致人類被試死亡的事件，最終，FDA於2017年批准了第一種基因治療藥物LUXTURNA，用以治療一種罕見的遺傳性失明。此後，至少有9種基因療法在美國上市，用於治療某些類型的癌症和一些遺傳性孤兒病。

端粒酶的功能被發現後，灣區生物科技公司Geron Corporation的科學家於1990年代初繪製出了人類端粒酶的基因圖譜。這一團隊的領導者名叫Bill Andrews，數年後，他設計了一種病毒，可以在人體內表達端粒酶。這些病毒就是注入Parrish體內的病毒載體。

“我當時不知道她是要打給自己的。”Andrews在接受SATA採訪時如是説。然而，2015年Parrish接受注射了Andrews設計的病毒載體後，兩人立刻開始籌劃在BioViva名下開設海外基因治療診所。到2017年，兩人的計劃逐漸夭折，Andrews將他的技術轉讓給了另一家公司Libella Gene Therapeutics。

Bill Andrews

起初，Libella公司嘗試招募患者，參加其端粒酶基因療法的付費試驗。公司稱試驗會在印度進行，治療中晚期阿爾茨海默症。在2019年的一次採訪中，Libella首席執行官Jeff Mathis告訴STAT記者，首位患者的預期治療費用為1100萬美元。

不過這個試驗似乎最後泡湯了。Libella公司轉而嘗試在哥倫比亞開展小規模端粒修復試驗，每位患者收取100萬美元的基因治療費用。在《麻省理工科技評論》（MIT Technology Review）2019年的採訪中，公司高管稱他們已經招募了兩名患者；但是在最新的STAT採訪中，Andrews表示還沒有人接受過這一治療。

在此期間，BioViva的業務轉向了生物信息學，為那些贊助研究的公司分析試驗數據。其最大的合作伙伴是Integrated Health Systems（一體化健康系統，簡稱IHS）。IHS是一箇中介系統，將患者介紹給在美國境外行醫的、願意提供未經驗證的試驗性療法的醫生。在社交媒體上，IHS自稱有“一羣基因治療專家”。而在IHS的官網上，僅列有一位醫生——一個叫做Jason R. Williams的放射科醫生，他也是BioViva公司的首席醫療官，還在墨西哥城經營着一家“Williams癌症研究所”（Williams Cancer Institute），開設癌症免疫治療業務。

Williams癌症研究所。IHS的六人試驗在此進行

Williams使用試驗性療法的前科相當久遠。2012年，他成立了一家名為Precision StemCell的公司，向絕望的患者提供未經驗證的幹細胞療法，治療範圍涵蓋了脊髓損傷、漸凍症（ALS），甚至兒童遺傳性失明。同年，明尼蘇達大學（University of Minnesota）的生物倫理學家Leigh Turner給FDA去信，要求FDA干預此事。後來，Williams在一次採訪中稱，FDA要求他停止治療，必須取得監管機構的批准，他便於2013年停止了試驗性幹細胞療法。

此後，Williams他轉赴哥倫比亞首都波哥大開設診所，併成立了一家名為Neuralgene的公司，聲稱正在測試一種治療漸凍症的基因療法。據公司官網顯示，Williams隨後將公司遷移至墨西哥，任CEO兼研發總監，網站沒有列出任何其他員工。

2019年7月，BioViva在YouTube上發佈視頻，宣佈IHS正在啓動一項端粒酶基因療法研究，尋找輕到中度阿爾茲海默症患者參加治療，併發布了IHS計劃的Facebook主頁。8月，BioViva向它的關注者發送了一封宣傳這項研究的郵件，並稱公司將為患者免費治療，6萬2千美元的治療費用將由一家專門贊助抗衰老研究的非營利組織——Maximum Life Foundation基金會承擔。

巧的是，Maximum Life Foundation基金會的總裁兼CEO，正是上文提到的BioViva的戰略規劃總監，Dave Kekich。

HIS的答疑（FAQ）和簽名表提供了HIS計劃的詳細信息：研究將在墨西哥城的“Williams癌症研究所”（Williams Cancer Institute）進行；參與者旅費自付；到達後即接受一次端粒酶基因療法，用以“煥活”（rejuvenate）大腦中的小膠質細胞。整個治療過程大約一小時，但建議患者停留4到5天，以防發生不良反應。這些文件表明，HIS計劃早在2019年春就篩選出了參與者，並計劃於當年四月到十月間安排治療。

據IHS計劃描述，參與研究的都是50歲以上的健康人，可能被診斷為阿爾茲海默症，有可靠的看護人隨行陪伴。HIS要求申請人必須參與整個研究過程，以確保研究結果可推廣至更大範圍的人羣。答疑中寫道：“能申請並參加本研究是一項榮幸。”

HIS官網首頁

STAT媒體將自己找到的一切有關IHS計劃的材料交給明尼蘇達大學（University of Minnesota）的生物倫理學家Leigh Turner審查。Turner是研究醫療旅遊行業的。他説，這些材料所使用的語言對可能有效的治療方法極盡吹捧，會誤導並操縱參與者。根據臨牀研究的規範，研究人員在招募參與者之前，必須在Clinicaltrials.gov之類的數據庫中向公眾披露經過批准的研究設計和方法。披露清單應描述患者將要接受什麼樣的藥物、給藥的劑量、給藥的頻率，實施研究的地點、管理研究的方式，衡量治療效果的標準，如果試驗開始出錯，何時終止研究。

這一切，IHS的材料幾乎一句也沒提。

Turner説：“我所看到的一切都表明，該研究進行的臨牀試驗是沒有預防措施的、不可信的。”

Liz Parrish和Jason R. Williams在視頻中對談、討論

Parrish和Williams彼此相識已久，儘管他們很少會面。兩人一起出現在BioViva的YouTube頻道的多個視頻中，談論抗衰老的不同遺傳學方法。在這些對話中，Parrish時不時會提及自己公司與羅格斯大學（Rutgers University）的合作研究。而在其他的視頻中，她還提到了哈佛大學的George Church。

浮出水面的大佬

2018年，BioViva開始資助羅格斯大學微生物學家朱樺（Hua Zhu）對皰疹病毒的研究工作。助工作。在過去幾年中，朱樺團隊一直以小鼠為實驗動物，對一種重組鉅細胞病毒（recombinant cytomegalovirus）進行測試，看它是否能替代常用的腺伴隨病毒（AAV），作為基因治療的載體。朱樺向STAT記者介紹了實驗室一項尚未發表的工作：他們用裝載了一些抗衰老基因（包括端粒酶）的重組鉅細胞病毒感染小鼠，結果顯示，與對照組的小鼠相比，注射了攜帶抗衰老基因的重組鉅細胞病毒的小鼠的壽命延長了約40％，效果“非常顯著”（very significant）。

左：朱樺；右：George Church

哈佛大學羅伯特·温斯羅普基因學講座教授George Church一直在參與朱樺實驗室的小鼠研究，在實驗室即將發表的論文中，Church位列共同作者（co-author）。同時，作為全球知名的基因工程學家，Church至今一直擔任着BioVova的科學顧問。在接受STAT採訪時，他説他知道BioViva一直對端粒酶基因療法的臨牀試驗感興趣，但他並不清楚公司合作伙伴在為墨西哥的試驗療法付費。

2015年，Church實驗室曾接受並分析了Williams在波哥大試驗中採集的Parrish的部分血液樣本。STAT追問他是否收到了來自IHS計劃的老年痴呆患者的樣品和數據，Church否認了。

生物倫理學家Turner擔心，像Church這樣的名人科學家正在為一項可能危害人們的行動提供信譽——脱離監管的人體臨牀試驗會給被試帶來極大的風險。Turner認為：“這些公司的活動從許多方面看都令人不安，你不會希望知名研究機構的學者為它們提供保護功能（protective function）。” “因此，如果他（George Church）打算讓這樣的企業借用自己的名字，就有責任阻止它們做錯事。”

對此，Church回應説：“對羅格斯大學（與眾不同的）小鼠實驗提供一點幫助，是不是就算‘提供了保護功能’？”“過去我曾強調要支持一些適當的臨牀試驗，現在我仍然這樣強調。”

幾天前，IHS計劃在墨西哥的六人試驗被STAT公開後，Church聯繫了Parrish。他對STAT説：“我認為媒體的評論是有道理的，因此我已聯繫了Liz，希望進一步澄清並改變某些方面。”

墨西哥六人試驗所涉及的相關主要人員關係一覽（點擊看大圖）（作者製圖）

是誰向IHS提供了試驗材料？

詭異的是，到現在為止，沒人知道IHS計劃是在哪裏獲取治療所需的病毒載體。朱樺稱，他的實驗室只做小鼠，他也從未參與過用於人類的病毒載體研究。Parrish也説BioVivo沒有提供試驗材料：“我們沒有能力製造載體。”她説，她的小組所扮演的角色是分析6個病人的治療數據。

加州生物技術公司Virovek供應着全美大多數科研機構所需的腺伴隨病毒載體（AAV），有沒有可能是它？STAT前往詢問它是否為IHS或Williams的任何一項試驗提供材料，Virovek也沒有回應。

通常，FDA對基因療法所用的載體也有很高的要求。載體的生產工藝是一個成功的基因療法的重要部分。載體的純度和完整性直接影響基因療法效果和毒性。生物科技公司Solid Bioscience有一項針對杜氏肌營養不良症的基因療法，臨牀出現嚴重副作用被FDA暫停將近一年，直到他們改進了病毒載體的生產工藝，才被批准重新開始臨牀試驗。

不知道病毒載體的來源，這6位患者得到的安全保障更加微渺了。

但試驗的主辦者們並不在意這些。最重要的是，他們馬上就要有數據了。

Parrish説，她的小組已經對這批患者跟蹤了8個月，她希望六月初能與公眾分享這8個月的數據結果。

Andrews無法掩飾心中的歡喜：“我渴望看到數據。”儘管他現在已經是BioViva的競爭對手，但他希望現在能看到他的理念成真。

相比之下，Church顯得較為謹慎。他很清楚，“目前端粒酶療法只在動物身上有效”，這項技術是否成熟到可以在人身上使用，還是個很複雜的問題。學界最大的擔憂是端粒酶能夠把健康的細胞轉化為無限分裂的惡性細胞，導致癌症。同時，他的謹慎伴隨着樂觀：“我認為問題還是在於端粒酶。我不會掩飾問題，我不確定現在能不能用於人，但是快了。很快了。”

這位資深基因工程學家也應該很清楚，如果動物實驗的結果都能在人身上輕易重複，現有的大部分疾病早就被攻克了。要證明一種藥物對人安全有效，必須經過嚴謹的臨牀試驗，不是隨便給幾個人試試就能下結論的。

參考資料

https://www.statnews.com/2021/05/03/six-patients-with-dementia-went-to-mexico-for-unproven-gene-therapy-biotech-ceo-claims/

https://www.technologyreview.com/2019/12/06/131657/buyer-beware-of-this-1-million-gene-therapy-for-aging/

https://www.technologyreview.com/2015/10/14/165802/a-tale-of-do-it-yourself-gene-therapy/