從海洋放線菌天然寶庫中“淘金”_風聞

海洋是地球生命的起源，佔地球表面積的71%，藴藏着極其豐富多樣的自然資源。海洋環境具有高鹽度、高壓、低温和寡營養等不同於陸地環境的特點，孕育了富饒的生物資源，並決定了海洋生物在新陳代謝、生存方式、信息傳遞和適應機制等方面具有顯著的特點。而作為海洋物種多樣性關鍵組成部分的海洋微生物，在長期的生物進化過程中也產生了與陸生生物所不同的基因多樣性和代謝多樣性，提高了海洋微生物產生結構新穎且活性良好的藥物先導化合物的機率。其中，作為海洋微生物重要成員之一的海洋放線菌能產生種類多樣且活性獨特的次級代謝產物，一直被認為是海洋來源天然產物的重要生產者。

近日，中國科學院南海海洋研究所的研究團隊在美國化學會期刊 Organic Letters（《有機化學通訊》）上以封面文章的形式發表了新成果，從海綿放線菌Nocardiopsis dassonvillei SCSIO 40065中發現了兩個具有抑菌和抗腫瘤生物活性的新穎硫代稠環生物鹼類化合物dassonmycins，並通過質譜分析（MS）、核磁共振波譜解析（NMR）和X射線單晶衍射等手段闡明瞭其化學結構，具有罕見的6/6/6/6多環稠合萘醌[2,3-e]哌嗪[1,2-c]硫代嗎啉新骨架。這一研究拓展了生物鹼類天然產物的結構類型，突顯了海綿來源的放線菌在發現新穎結構的活性天然產物方面具有重要的研究價值（圖1）。

圖1. 兩個新骨架硫代稠環生物鹼類化合物dassonmycins的化學結構及Organic Letters（《有機化學通訊》）當期封面

那麼，我們為什麼要從海洋放線菌這一天然資源寶庫中“淘金”呢？

海洋來源天然產物是重要的藥物寶庫

天然產物是生物體內產生的具有重要生理功能或生物活性的化學成分，一般也被稱為天然有機化合物。結構新穎和活性作用獨特的天然產物是許多臨牀藥物和新藥先導化合物的重要來源之一。2020年，David J. Newman和Gordon M. Cragg對近39年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的藥物進行統計和整理，發現超過45%的藥物來源於天然產物及其衍生物，特別是抗菌藥物和抗腫瘤藥物（圖2a）。由此可見，天然產物研究在新藥研發領域具有至關重要的作用和舉足輕重的地位。

海洋來源天然產物在人類與疾病的長期鬥爭過程中發揮着關鍵且重要的作用。研究表明，海洋為人類提供了超過3萬個結構新穎或活性良好的天然產物，且呈現出逐年遞增的趨勢。目前，已有18個海洋來源活性天然產物或其衍生物先後被美國、歐盟和日本等多個國家藥品監督管理部門批准作為抗腫瘤、抗病毒和抗菌藥物上市，包括頭孢菌素C、阿糖胞苷、阿糖腺苷、齊考諾肽、甲磺酸埃裏克林、本妥昔單抗等。此外，還有20餘種海洋候選新藥處於І期、Ⅱ期和Ⅲ期臨牀試驗。我國科學家在海洋藥物研發領域也做出了巨大的貢獻，並取得了突破性的進展和成果。

海洋放線菌是海洋來源天然產物的重要生產者

結構新穎且活性顯著的天然產物一直被視為藥物或藥物先導化合物的重要來源，對創新藥物的研發具有十分重要的作用。1928年，英國細菌學家Alexander Fleming從青黴菌中發現了具有抗革蘭氏陽性菌的青黴素，因此獲得了1945年諾貝爾生理學或醫學獎。青黴素的發現成為了微生物代謝產物應用於臨牀研究的一個里程碑，從此進入了從微生物中尋找新型藥物的新時代。美國微生物學家Selman A. Waksman建立了發現和篩選抗生素的現代方法，並在1943年從鏈黴菌中發現了具有抗結核生物活性的鏈黴素，隨後又從放線菌中陸續發現了紅黴素、氯黴素、四環素、新黴素等抗生素，因此獲得了1952年諾貝爾生理學或醫學獎。1971年，中國科學家屠呦呦從中藥青蒿中發現並研製了用於治療瘧疾的青蒿素，拯救了數百萬人的性命，因而與從阿維鏈黴菌Streptomyces avermitilis中發現了抗寄生蟲藥阿維菌素的科學家William C. Campbell和Satoshi ōmura共同獲得2015年諾貝爾生理學或醫學獎。結構新穎且活性顯著的天然產物逐漸引起科學家們的廣泛關注，並進入快速發展的階段（圖3）。

圖3. 天然產物研究領域獲得諾貝爾生理學或醫學獎的科學家

次級代謝產物是微生物在一定生長時期產生的，對微生物自身生命活動無明確功能的物質。微生物的次級代謝產物是天然產物的重要組成部分，是藥物以及前體藥物的重要來源之一。近年來，新型疾病和耐藥性致病菌的出現，使原來已有抗生素藥物的臨牀療效不斷減弱，因此開發作用機制新穎或活性顯著的藥物顯得愈發重要。在海洋微生物中，海洋放線菌的次級代謝產物種類豐富多樣，結構複雜，幾乎涵蓋了所有化合物類型。海洋放線菌作為活性先導化合物發現的熱門資源，吸引了廣大科研人員的高度關注。從海洋專屬放線菌Salinispora tropica中分離得到的salinosporamide A，對多種腫瘤細胞株表現出極強的細胞毒活性，並先後被美國FDA批准作為治療多發性骨髓瘤和惡性神經膠質瘤的孤兒藥進入Ⅲ期臨牀試驗研究。從海洋疣孢菌Verrucosispora sp.中發現的abyssomicin C具有良好的抑制耐藥性金黃色葡萄球菌生長的生物活性，是文獻報道的第一個具有抑制對氨基苯甲酸生物合成活性的天然產物。因此，海洋放線菌的次級代謝產物類型豐富、結構新穎且活性獨特，具有廣闊的應用前景和潛在的市場價值，為開發和挖掘新藥及其先導化合物提供了重要資源。

海綿共附生放線菌是海洋放線菌的重要組成部分

海綿是一種最原始的多細胞動物，化石記錄最早可追溯到寒武紀時期，至今已發展到一萬多種。作為一種營固着生長的多孔濾食性生物體，海綿極易受到海洋其它生物的捕獲和獵食，但卻能在殘酷的海洋環境中安然生存，可能是依賴於其獨特的化學防禦策略。目前，從海綿提取物中分離得到的天然產物往往具有獨特的結構骨架或顯著的生理功能，可應用於藥物開發和作為有機合成或半合成化學中間體，具有作為藥物先導物的巨大潛力。美國化學家Werner Bergmann從佛羅里達海域生長的海綿中分離得到抗病毒藥阿糖腺苷和抗癌藥物阿糖胞苷的先導化合物。阿糖腺苷成為首個從海洋天然產物衍生併成功上市的抗病毒藥物。日本Yoshimasa Hirata教授團隊從日本黑海綿中分離得到具有顯著細胞毒活性的halichondrins，並被衍生成抗腫瘤藥物艾日布林，成為了從天然產物中開發的用於治療轉移性乳腺癌、脂肪肉瘤和軟組織肉瘤等癌症的重大突破。

海綿共生微生物也可以產生結構豐富多樣且具有重要藥用開發潛力的次級代謝產物，通過聚集在海綿體內或釋放到環境中，在抵禦捕食者、抗病原微生物和防附着等方面發揮着不可或缺的作用。此外，海綿的化學防禦物質也可能來源於共附生微生物羣落分泌的代謝產物。許多證據表明海綿共附生微生物，尤其是海綿共附生放線菌，是化學結構多樣且具有重要藥用開發潛力的次級代謝產物的真正生產者（圖4）。目前，從海綿中分離鑑定的放線菌種類繁多，包括Streptomyces、Saccharomonospora、Pseudonocardia和Nocardiopsis等。從海綿共附生放線菌中分離得到的天然產物也表現出結構類型多樣且生物活性良好，包括吲哚生物鹼、二酮哌嗪、聚酮和α-吡喃酮等。

圖4. 海綿共附生放線菌是海洋來源新穎天然產物的重要源泉

“寶劍鋒從磨礪出，梅花香自苦寒來”。海綿共生放線菌來源的結構新穎且活性顯著次級代謝產物的挖掘和發現具有一定的價值和意義，值得科研工作者為之不斷付出心血和汗水。

中國科學院南海海洋研究所2019級碩士研究生張鑫雅與2018級博士研究生陳思強是論文的共同第一作者，由張長生研究員和張海波副研究員指導完成。研究工作得到海南省重大科技計劃項目、國家自然科學基金項目、國家科技部重點研發計劃項目、中國科學院前沿科學重點研究項目、南方海洋科學與工程廣東省實驗室（廣州）人才團隊引進重大專項等項目的共同資助。

相關論文：

Zhang Xinya,# Chen Siqiang,# Zhang Liping, Zhang Qingbo, Zhang Wenjun, Chen Yuchan, Zhang Weimin, Zhang Haibo,* Zhang Changsheng.* Dassonmycins A and B, polycyclic thioalkaloids from a marine sponge-derived Nocardiopsis dassonvillei SCSIO 40065[J]. Organic Letters 2021, 23 (8): 2858-2862.

https://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.1c00328

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來源：中國科學院南海海洋研究所