陳根：癌症治療走向未來，個性化治療還是遵循指南治療？_風聞

文/陳根

《希波克拉底誓言》是每個醫學生入學的第一課就要學習並正式宣誓的誓言，因此被奉為醫學界的“聖經”。現代版的《希波克拉底誓言》，特別強調了醫學職業的規範性**“我將用良知和尊嚴，按照良好的醫療規範來踐行我的職業”****。**當今的醫學主流模式是“循證醫學”，正是重視這種醫療規範的體現。

不同於依賴於個人經驗的傳統醫學，循證醫學主要依靠基於醫學證據制定的“臨牀實踐指南”（簡稱“臨牀指南”）進行醫療實踐活動。

然而，癌症作為一類複雜疾病，是多種疾病的統稱，包括肺癌、胃癌、腸道癌、皮膚癌等。這些癌症有一個共同的特性，就是細胞的異常增長。因為這些細胞區別於正常細胞，所以被稱為癌細胞。這也讓癌症成為一類個性化的疾病**，不同人使用同種藥****，**效果和副作用都不盡相同。

癌症的個性化，加之精準醫學（precision medicine）時代的到來，對過去臨牀指南造成了全新的、巨大的挑戰。如何平衡個性化治療與遵循指南治療？又有無避免個性化治療陷入過度治療陷阱的可能？

 

個性化醫療成為癌症治療大勢所趨

癌症治療，觸碰着眾多家庭脆弱的神經。但同時，癌症治療也像諸多疾病一樣有其治療法則。

《指南》是醫生的“口袋書”與“指南針”。4月23日～24日在京召開的“2021中國臨牀腫瘤學會（CSCO）指南會”上，共有33部《指南》發佈，其中23部更新，10部首次發佈。據悉，這也是腫瘤領域臨牀治療指南發佈最多的一次。

中國臨牀腫瘤學會2016年開始出版指南，涵蓋了常見惡性腫瘤診治相關領域。過去5年，共發行近百萬冊，超過800名腫瘤學專家參與過指南編寫**。大規模隨機對照的高級別臨牀研究證據，是制定指南的關鍵依據**。

由於從不同類型的臨牀研究獲得的證據水平或質量有所差別，因此，國際醫學界把臨牀證據分為了不同的等級。按照目前國際上廣泛認可的“GRADE”分類標準，通過“隨機對照試驗”（randomized controlled trial,RCT）獲得的證據被認為是高質量的，定為1級。

RCT之所以成為循證醫學的“金標準”，主要有兩個特點：首先，是基於臨牀試驗統計學規範或指導原則的試驗設計。例如，受試者的數量通常要根據試驗假設或臨牀終點來進行計算；其次，是嚴格招募受試者並進行試驗組和對照組的隨機分配。

換言之**，RCT通過這種嚴格控制的試驗條件和受試者的隨機分組方式能夠顯著減少試驗偏倚，儘可能地排除了個體差異對臨牀試驗結果的影響**，進而讓試驗結果能夠進行合理的統計學檢驗和評判。

基於此，CSCO診療指南將證據類別分為五種：高水平的1A、1B類證據；稍低水平的2A、2B類證據；較低水平的3類證據。

其中，1A、1B類證據都是基於嚴謹的分析和大型隨機對照臨牀研究。1A類證據的專家支持率超過80%，1B類證據專家支持率為60%～80%。

水平稍低的2A、2B類證據是來源於一般質量的分析、小型隨機對照研究、設計良好的大型回顧性研究、病例對照研究。2A類證據專家的支持率超過80%，2B類證據專家支持率為60%～80%。

較低水平的3類證據多來自非對照的單臂臨牀研究、病例報告、專家觀點，這類證據專家無共識且爭議大，支持意見小於60%。

**同時，****CSCO診療指南推薦等級分1級～3級。**其中，1級推薦的證據級別高，主要包括1A類和2A類證據，同時要求可及性好，如適應證明確、腫瘤治療價值相對穩定，基本為國家醫保所收錄等。

2級推薦證據往往級別較高、專家共識度稍低，主要有1B類和2A類證據，但可及性較差。比如，有國內外隨機對照的多中心研究提供的高級別證據，但未上市、國內無適應證、非醫保或者效價比低。

3級推薦的主要是臨牀實用但證據級別不高，包括2B類和3類證據，因為循證醫學證據不足，但是專家組認為可行，療效欠佳。

可以看見，通過隨機對照試驗得到的臨牀指南建立了排除個體差異的規範性診療指導。但是，這也必然導致臨牀指南的統計性證據給出的診治方案只是一種概率有效性，對於具體的個體而言，其療效往往不夠**“精確”**。

比如，2015年，Schork博士研究就發現“排在美國藥物銷售收入前十名的藥物有效率並不理想，其中有效率高的藥物是4名服藥人中1個有效，而差的藥物則是25名服藥人中1個有效”。如何找到更好的治療方案，挽救更多生命？怎樣儘可能減少痛苦，保護患者尊嚴？當癌症進入“慢病模式”，又有多少家庭面臨着“放手一搏”與“人財兩空”的艱難抉擇？

從“看病”到“看人”

通常，在癌症發生過程中，腫瘤細胞會失去控制。它們瘋狂增殖並進入組織，破壞器官，從而損害基本的生命功能。

目前，人們對癌症的病因尚未完全瞭解。但從分子生物學的角度來説，癌變意味着由一連串DNA 受損而引發的細胞分裂速率失控。當調控細胞生長的基因發生突變或損壞時，細胞便開始了持續的、不受控制的生長及分裂。

**因此，對癌症進行基因組分析便成為了解開癌症之謎、找到治療方法的關鍵。****與此同時，**對不同患者來説，癌症基因組對病情的進展有着不同的影響。

2016 年，Ian F. Tannock 和 John A. Hickman 曾在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）撰文指出，即使在單個腫瘤中，癌細胞的基因組成在不同區域之間也存在顯著差異，這就是困擾科學家們的腫瘤異質性。

腫瘤異質性是指腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性以及預後等各方面產生差異。

即使是同一位癌症患者，腫瘤細胞也會根據處於身體的不同位置而發生變化（腫瘤間異質性），甚至同一腫瘤內的腫瘤細胞也有細微甚至顯著不同（腫瘤內異質性）。 基於此，癌症成為了一類個性化的疾病**，不同人使用同種藥****，效果和副作用都不盡相同。個性化醫療也成為****未來癌症治療的大趨勢**。

顯然，精確醫學面對種類繁多的個體化臨牀研究信息，在個體的臨牀實踐中經常面臨着超適應證或超説明書處方用藥的情況，需要建立應對複雜多變的個體化臨牀證據的新策略。在2020年末國家衞生健康委員會發布的《抗腫瘤藥物臨牀應用管理辦法(試行)》中，人們已經可以看到在這個方向上的嘗試。

其中，第二十四條規定，“特殊情況下抗腫瘤藥物使用採納的循證醫學證據，依次是其他國家或地區藥品説明書中已註明的用法，國際權威學會或組織發佈的診療規範、臨牀診療指南，國家級學會發布的診療規範、臨牀診療指南和臨牀路徑等”。雖然在這個條文中沒有明確什麼是**“特殊情況”，但顯然已經給了醫生更為寬泛的“裁量權”****，以便其尋找支持治療方式的臨牀證據**。

醫學的發展經歷從經驗醫學、實驗醫學到循證醫學、精準醫學發展。當前，我們所處在的循證醫學階段具有三大核心：第一，要積極地尋求和應用最新最好的研究證據；第二，要結合臨牀專家、醫務人員的個人的經驗和專業知識；第三，要以人為本，充分尊重患者甚至患者家屬的意願。

但從循證醫學走向精準醫學的過程中，卻必然要面對平衡個性化治療與遵循指南治療作為癌症治療的一大考驗。想要在個性化治療與指南治療中尋求到最優解，避免調入過度醫療的陷阱，醫生與患者達成相互理解和相互支持是第一步。

顯然，腫瘤治療非常複雜，腫瘤患者與腫瘤醫生是“戰友”。所以，醫生與患者只有相互理解、相互支持，提高腫瘤醫生的創新積極性，才能最終造福患者。儘管癌症兇險，但依然有很大一部分腫瘤患者都可以通過治療獲得很好的預後，甚至長期帶癌生存。

事實上，與10年前相比，我國的總體癌症5年生存率明顯上升。國家癌症中心發佈的數據顯示，我國總體癌症5年生存率已經從2003年至2005年的30.9%上升到2012年至2015年的40.5%。醫療改革正在持續進行，創新是永遠的話題。面對問題、共同努力，思考解決方案，而不是打擊醫生、吐槽患者，才能創造好的醫療環境，才能使中國的腫瘤患者獲得最好的治療服務和生存質量。

**其次，把個體化研究得到的超適應證指徵用於指導其具體的臨牀實踐，面臨着技術層面和法規層面的挑戰。**關於如何管理超説明書處方用藥的法規和制度目前各個國家還處在探索階段。如何建立能夠規範化指導個體化臨牀治療的精確醫學臨牀指徵是未來亟待解決的問題。

在歐洲，醫生雖然在某些情況下可以超越“上市授權”規定的處方藥使用範圍進行超説明書處方用藥，但仍然面臨着法律風險和職業風險。

2020年末，國家衞健委發佈了《醫療衞生機構開展研究者發起的臨牀研究管理辦法（徵求意見稿）》，第三條（基本原則）中明確指出“機構開展臨牀研究是為了探索醫學科學規律、積累醫學知識，不得以臨牀研究為名開展超範圍的臨牀診療或羣體性疾病預防控制活動”。

最後，個性化治療離不開現代醫療技術的發展。比如，從最開始人們能想到的就是通過手術直接切除腫瘤細胞，後來發現，可以通過化學藥物毒死癌細胞，接着現代醫學開始用 X 光等射線來進行放射性治療，但是這些方法都只能治療表象，癌症還是會復發。

後來科學家想是不是可以通過人體的免疫體系來間接地殺死這些癌細胞，這或許可以一勞永逸，因為人體的免疫系統可以一直監視癌細胞的復發，這也就是免疫治療的思想。

現在，隨着基因測序技術的進步，人們已經可以進行癌細胞和正常細胞的測序，進行比對去發現癌細胞和正常細胞的不同基因。基因是攜帶有遺傳信息的 DNA 序列，DNA 序列通過 RNA 轉錄翻譯成有具體功能作用的蛋白。得益於此，個性化醫療才能夠有更多的依據。

**可以説，從循證醫學到精確醫學，也是一個從“看病”到“看人”的過程。**循證醫學通過臨牀指南構造了一個規範化的疾病診治框架。精確醫學針對的是個體多樣化健康需求，找到規範化診治框架和個體化臨牀實踐之間的平衡點，也將成為未來很長一段時間癌症治療的主線。