大腦享有“免役特權”？Cell：免疫監視從未間斷_風聞

眾所周知，免疫細胞在對抗感染的過程中難免會破壞健康組織。而保護神經元不受這種損傷顯然比保護肝細胞或皮膚細胞更為重要。因為神經元通常不能再生。如果神經細胞沒了，它們就真的沒了。

長期以來，科學家們普遍認為中樞神經系統（CNS）是免疫豁免器官，即具有“免疫特權”。因為，早在1921年，當日本科學家Shirai將腫瘤組織移植到小鼠體內時，腫瘤被小鼠免疫系統摧毀；但當腫瘤被移植到小鼠大腦的不同部位時，它們就得以生長。腫瘤似乎能逃避免疫系統的監視，安全地隱藏在大腦中。隨後，類似的研究結論如潮水般湧現出來。自那以後，科學界達成共識，認為大腦獨立於免疫系統，具有“免疫特權”。

然而，在過去的幾十年裏，越來越多的證據表明大腦和免疫系統確實在相互作用，“免疫特權”的觀點已經有些站不住腳了。例如，研究人員追蹤了患有腦部疾病動物的免疫細胞從血液進入神經系統的過程；還觀察到缺乏某種免疫細胞的小鼠存在認知缺陷……

近日，發表在國際頂級學術期刊**《Cell》上的一項研究中，來自美國華盛頓大學的神經科學家Jonathan Kipnis領導的研究團隊揭示了針對中樞神經系統免疫監視的確切機制。**免疫系統時刻監視着大腦，就像它在其他組織中時一樣。唯一例外是，這種情況不是發生在組織內，而是大腦把所有的免疫活動都推向邊界外。該研究確定了進化如何實現這種免疫平衡：它一方面限制了中樞神經系統中免疫反應的危險性，同時仍能提供對疾病的保護。

研究人員利用多種成像和追蹤方法追蹤了構成這個監視系統的細胞羣。免疫系統通過遠端運作，不斷檢查大腦是否存在有問題的跡象。免疫細胞不在大腦中駐留，而是在周圍巡邏，直到發現威脅。而抗原（如病原體）通過腦脊液被清理出大腦。

早在2015年，Kipnis實驗室就在**《Nature》**發表了一項顛覆數十年教科書的研究結果。該研究徹底解答了大腦免疫反應是否存在，多發性硬化症患者如何會受到免疫攻擊等大腦免疫反應的基礎問題。就像所有其他組織一樣，大腦也可以通過腦膜淋巴管與外周免疫系統產生相互作用，這顛覆了過去關於大腦具有“免役特權”的觀點。

在這項研究中，研究人員觀察到流經腦淋巴管的腦脊液中中樞神經系統衍生的抗原被衝到硬腦膜竇周圍積聚，被部分抗原呈遞細胞捕獲，並呈遞給巡邏的T細胞。硬腦膜竇周圍區域是大腦將液體排向身體的通道。實際上，這一系列的所有工作都高度集中在這個特定區域。

該研究證明，這些圍繞大腦後部彎曲的淋巴管是免疫系統活動的一箇中心。研究人員追蹤了穿過血腦屏障的抗原和其他物質。眾所周知，血腦屏障以其不滲透性而聞名。然而，研究人員發現，它在這個特定區域會滲漏，免疫細胞在那裏等候。當這些細胞發現了令人擔憂的抗原，比如可能疾病的抗原，它們就會啓動連鎖反應，從而產生免疫反應。

硬腦膜竇（藍綠色）周圍的免疫細胞（黃色和紫色）

這項發現有助於澄清Shirai在1921年在小鼠實驗（見文章開頭）的一個細節。因為靠近腦室的腫瘤將大量抗原衝出大腦邊界，從而引起強烈的免疫反應。越遠的腫瘤組織被沖走的抗原就越少，這就導致了腫瘤可以克服的弱免疫反應。

研究第一作者、華盛頓大學的免疫學家Justin Rustenhoven説：“免疫系統對大腦的監控還有點不穩定，這是未達到免疫平衡而進化出的折中策略，也許是一個必要的妥協。”

下面是未參與這項工作的同領域學者對該研究的評論：

澳大利亞昆士蘭科技大學臨牀微生物學講師Samantha Dando説：“這挑戰了以前的理論。Kipnis實驗室遠不是第一個質疑大腦免疫特權的，但這項研究更進一步説明了免疫系統是如何監控大腦的，它填補了該領域長期以來的知識空白。”

以色列魏茨曼科學研究所的神經免疫學教授Michal Schwartz説：“免疫特權的最初想法並沒有完全偏離基礎。但這個定義需要修改，即免疫系統對大腦的處理方式與其他組織不同，但仍在監視它。”

Schwartz説：“既然我們已經知道大腦並沒有完全脱離免疫系統，新的問題就出現了。神經系統疾病可能是由大腦和免疫系統之間的通訊故障引發，而不是由大腦內部問題。根據這項研究，硬腦膜竇不僅為研究多發性硬化症甚至阿爾茨海默症等疾病提供了一個確切位置，而且它還提供了一個潛在的治療靶點。”

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.040

https://www.nature.com/articles/nature14432