陳根：細胞外囊泡，免疫檢查點不應答的罪魁禍首_風聞

文/陳根

免疫檢查點抑制劑療法（ICBT），是一種有效的癌症治療方法，可以用來刺激癌細胞的免疫反應。在上世紀90年代末，研究人員發現了一系列細胞表面受體和蛋白質之間的相互作用，這些相互作用導致了免疫T細胞的死亡。

T細胞是一種免疫細胞，通常能夠領導對抗癌症和其他疾病威脅。它們的表面有一種叫做PD-1的受體(程序性細胞死亡蛋白1)，當這種受體被激活時，會觸發T細胞破裂**，從而避免免疫系統過度反應。**

事實證明，人類許多的癌症會產生PD-L1，這是腫瘤用來劫持檢查點並與T細胞死亡受體結合以停止對它們的反應的因子。

而檢查點抑制劑可以抑制被腫瘤劫持的檢查點，從而釋放對抗腫瘤的免疫反應**。**其可以用來治療肺癌、腎癌、結直腸癌和黑色素瘤等多種癌症。患者一旦響應治療應答，就算在轉移情況下也能發揮抗腫瘤的作用。然而，一些患者對ICBT反應良好，另一些卻完全沒有反應。

例如，ICBT在高度微衞星不穩定性結直腸癌（MSI-H-CRC）病人中的治療中，有效率在30%-60%之間；但在佔比更大的微衞星穩定性結直腸癌（MSS-CRC）病人中，對ICBT幾乎不產生應答。

為此，研究人員一直在尋找影響結直腸癌免疫治療效果的內在機制。近來，研究得到了突破。

研究人員發現，腸癌細胞分泌的含有miR-424的細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs），能夠被腫瘤微環境中浸潤性免疫細胞攝取，使得T細胞和樹突狀細胞（DCs）CD28和CD80表達量下降，從而破壞T細胞共刺激信號的傳導，導致T細胞無法完全激活產生抗腫瘤應答，引起病人對免疫治療的耐藥。

研究人員還發現，只要讓腸癌細胞來源的外囊泡不含miR-424，再聯合ICBT治療轉移性CRC，就會提高ICBT的治療效果。

一般情況下，只有處於活化狀態的T細胞才能發揮抗腫瘤的作用，要達到完全活化需要兩種信號的刺激。首先，抗原提呈細胞（APC）需要通過其表面的MHC，將加工好的抗原提呈給T細胞表面的TCR受體，激活CD3與其共受體CD4或CD8，啓動細胞活化相關分子基因的轉錄，完成初步活化。

其次，T細胞表面的CD28需要與APC細胞表面的CD80/CD86結合，作為共刺激信號，誘導T細胞表達一系列的細胞因子和細胞因子受體。在這其中，CD28-CD80/86共刺激信號對於ICBT的應答十分重要。

另外，細胞外囊泡是細胞釋放包裹有DNA、RNA、脂質、細胞質和細胞膜蛋白質等物質的脂質雙分子層球狀物，其也是細胞間通訊的重要介質，參與免疫應答、生長發育、代謝和心臟疾病、神經退化以及腫瘤等多種生理病理過程。

CRC癌細胞分泌的細胞外囊泡中含有大量miR-424，腫瘤浸潤性T細胞和DCs細胞能夠攝取CRC分泌的含有miR-424的TEVs，可以引起CD28和CD80表達量下降。

因此，抑制CRC細胞miR-424表達，可以改變腫瘤微環境。除了浸潤性T細胞和DCs細胞CD28和CD80表達上升，免疫細胞浸潤量和IL-2的產生也增強了。如此一來，抗-PD-1/CTLA-4藥物對晚期腫瘤的治療效果自然也是提升了。

值得一提的是，在盲腸原位CRC晚期實驗中，改造後的EVs聯合抗-PD-1/CTLA-4藥物治療比抗-PD-1/CTLA-4藥物單獨治療生存率提升50%，轉移灶也減少了，這表明改造後的EVs具有一定的臨牀治療意義。

簡單來説，在ICBT治療中，保持共刺激信號通路處於激活狀態、抑制共抑制信號通路具有重要意義**；在建立基於EVs的治療策略****中，去除腫瘤來源的EVs中的免疫抑制因子，**可以消除其免疫抑制的作用，並且可以作為免疫治療的佐劑提高治療效率。

與此之外，腫瘤來源的細胞外囊泡中包含免疫抑制功能的分子，能夠幫助腫瘤細胞進行免疫逃逸。未來，可以通過改造後的腫瘤細胞外囊泡具有免疫原性的特性，降低免疫治療的耐藥性。