陳根：細胞療法異軍突起，可否攪動治癌未來？_風聞

文/陳根

作為對人類健康造成最重大威脅的疾病之一，一直以來，癌症都是各國科學家們的重點研究方向。世界衞生組織國際癌症研究署（IAR）發佈的全球最新癌症預估數據顯示，2020 年全球新發癌症病例 1929 萬例，死亡病例 996 萬例。尋找癌症預防和治療的有效手段，依然刻不容緩。

儘管人類與癌症的鬥爭史非常漫長，但時至今日，癌症依然是一類讓我們感到畏懼的疾病——癌症在基因水平上千變萬化，而人們用於治療的藥物和手段還非常有限。傳統的癌症治療主要是手術、放療和化療，但隨着醫學科學的進步，免疫治療、細胞治療等治療方式不斷湧現，也為癌症患者提供了新的治療途徑。

其中，細胞療法作為第三代醫療手段，利用免疫細胞抗癌的過繼性免疫細胞治療，正在異軍突起，展現出巨大的前景。

細胞療法走向臨牀

從細胞水平到分子水平，是人類認識生命本質的一次飛躍；從分子水平回到細胞水平，人類更加理解細胞的行為，並且可以有目的地改造它用於疾病的治療，比如幹細胞，又或者免疫細胞。其中，腫瘤的免疫細胞療法正在異軍突起，展現巨大的開發潛力。

免疫細胞療法是從患者體內取出具有抗癌能力的T細胞，在體外進行增殖，然後再注射回患者體內，從而達到清除腫瘤細胞的作用。免疫細胞療法不同於常規的放療、化療，由於回注體內的T細胞只針對腫瘤細胞高度特異性清除，對於身體的傷害較小，因此也成為目前極具潛力和挑戰的療法。

當然，腫瘤免疫細胞療法也不是一個一蹴而就的過程。從免疫細胞療法的技術更新來看，免疫細胞療法至少經歷了細胞因子技術、細胞技術、CIK細胞技術、CAR-T細胞技術四個階段。

從1976年Morgan等人發現白介素2 (IL-2)對T 細胞的擴增效應並大量生產後，科學家就開始利用IL-2誘導出LAK（Lymphokine Activated Killer）細胞，用於治療黑色素瘤、肺癌等多種惡性腫瘤。這是最早的腫瘤免疫細胞治療方法。

**但是，****因為LAK細胞需要依賴大劑量的IL-2，治療副作用較大，**最常見和最嚴重的毒副作用是出現毛細血管滲漏綜合徵(CLS)，主要表現為全身性水腫和多器官功能失調，可引起胸腹腔積液、肺間質水腫和充血性心力衰竭。因此，研究人員開始尋找更適合的腫瘤免疫細胞治療方法。

比如，在LAK 療法後，Rosenberg 等人從腫瘤附近組織中分離出TIL（tumor-infiltrating lymphocytes）細胞。**與LAK療法相比，TIL 療法具有一定的腫瘤特異性，臨牀效果優於LAK 療法，小鼠實驗證實其殺瘤效果比LAK高50-100倍。**TIL技術體系比較複雜，培養成功率不高，極大地限制了臨牀應用。

1991年斯坦福大學醫學院骨髓移植中心報道了具有高增殖力和高細胞毒性的CIK（Cytokine Induced Killer）細胞。CIK技術的出現**，首次擺脱了細胞培養及回輸過程中對大劑量IL-2的依賴，**明顯減少了患者的臨牀副反應。

在國內，CIK技術大力發展，已有超過五百家醫院將CIK及CIK基礎上的細胞治療技術用於腫瘤患者的治療，並證實CIK技術能明顯改善患者生活質量，延長晚期腫瘤患者的生存期。

**此後的DC 和CIK 治療聯用，構建出了腫瘤特異的殺傷性T 細胞。自此開始，細胞治療進入了一個“個體化，精準化”的階段。**隨着基因技術的發展，科學家嘗試以病毒為載體對T細胞進行改造。從患者體內提取T細胞進行體外擴增的同時，向T細胞插入新的基因，增強它們識別攻擊腫瘤細胞的能力。

CAR療法就是通過基因轉導使患者的T細胞能夠表達嵌合抗原受體CAR，將改造後的T細胞回輸至患者體內，生成大量特異性識別腫瘤的CAR-T細胞從而殺死腫瘤細胞。CAR-T細胞以非MHC限制性的方式識別腫瘤細胞，因此得到了更廣泛的應用。到目前為止，CAR 載體構建已發展到第4 代，具有更好的特異性。

自體免疫與異體免疫

作為免疫細胞療法的重要類型之一，近年來，基於工程改造的嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞取得了關鍵的突破，數個療法接連獲批，受到了市場的廣泛關注。根據供體來源，CAR-T療法可以分為自體細胞療法和異體細胞療法。

目前獲批的幾款CAR-T療法都是“自體細胞療法”。自體細胞療法先要從病患體內獲得足夠數量和質量的T細胞，進行工程化改造，使之成為CAR-T細胞，隨後，擴增到足夠的治療劑量，再重新輸入回患者的體內，展開對癌症的治療。從免疫的視角來看，理論上經過工程化的自體T細胞可以在體內發揮更長時間的作用，不會產生機體的排斥反應或被機體很快清除。

**2017年，CAR-T療法迎來成功上市的先行者，來自Novartis的Kymriah用於治療復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）。**之後來自Kite Pharma的Yescarta和Tecartus也成功上市，分別用於治療復發/難治性惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）復發/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者。

行業壁壘的成功突破，帶動了此後更多療法問世，更多的自體細胞療法提上研發日程，進入臨牀研究中。目前，這種方法已經取得一系列喜人的臨牀結果。

**自體CAR-T療法也有着一些天然的應用侷限。**由於自體免疫細胞的來源為患者本人，因而自體的CAR-T治療策略對患者本身的要求非常高，這成為了自體細胞療法廣泛應用的巨大挑戰，比如，有些患者病情嚴重，體內已經沒有足夠質量和數量的T細胞用於工程化改造。

自體細胞療法的開發和製備需要數週的時間，這個等待時間，對於進展迅速的疾病來説，是巨大的風險；比如急性白血病患者，可能在等待自體細胞療法的時間裏疾病迅速惡化。

**另外，由於T細胞功能障礙，自體T細胞可能在一些患者中無效，這與癌症微環境產生的多種免疫抑制機制有關。**自體T細胞的生物學特性也受到以往治療的負面影響。雖然，接受治療前會經過謹慎的評估，但可以預見，受限於患者自身的條件，短期內由自體T細胞生產的細胞療法還很難成為一把“萬能鑰匙”。

**異體細胞療法，也稱為通用型細胞療法。**與自體細胞療法不同，異體細胞療法所使用的T細胞來自於健康的第三方供體，因而這些細胞沒有受到癌症及化療藥物的影響，相對於患者自身的細胞更為健康。

事實上，通用型CAR-T產品正是在自體CAR-T的技術基礎上進行研發。不同於自體CAR-T中所使用的病人體內可能已經大量功能受損的免疫細胞，以健康供體或多能幹細胞為來源的通用型CAR-T產品擁有更強力、穩定的T細胞，擁有更強的腫瘤殺傷作用的同時也大大降低了提取T細胞和製備CAR-T的難度，提高了CAR-T在臨牀中的成功率。

而批量化生產製備、“立等可取”則是通用型CAR-T更大的優勢所在。批量化的生產在一定程度上保證了細胞產品的穩定性和一致性，更好地保障了這一療法的治療效果，使CAR-T療法得以成為一種“藥品”。

其“立等可取”的特性更是為癌症晚期的患者帶來希望，因為現有的自體CAR-T療法長達2-3周的製備時間可能會貽誤患者的最佳治療時機。因此，通用型CAR-T更能滿足臨牀上的需求。

**目前，****中國已經有335個進行中的CAR-T臨牀試驗，其中包括19個通用型的CAR-T產品。**這些通用型的CAR-T產品中，7個產品仍然在臨牀前研發階段，1個產品在進行新藥臨牀試驗申請，11個產品處於臨牀I期或I/II期，總體研發階段仍在早期階段。

儘管從臨牀上而言，患者和相關研究人員都對通用型細胞療法寄予了厚望，然而在未來的商業化過程中通用型細胞療法仍然面臨着諸多挑戰。

**首先，通用型免疫細胞作為異體細胞，在回輸到患者體內後會被宿主體內的免疫系統消除，**這一問題對於不能在宿主體內擴增、且本身生理週期就較短的NK細胞而言更為嚴重，極大地限制了細胞療法的作用。

其次，細胞療法有複雜的生產過程，同時在生產過程中需要嚴格的製備工藝和質量管理，儘管與自體細胞療法相比，通用型細胞療法通過規模化、批量化生產可在一定程度上降低成本，但總體生產費用依然高昂。同時，通用型的細胞療法涉及到儲存和物流的步驟，在凍存和復甦的過程中，相當一部分細胞會失活甚至死亡，因此需要增加輸入量，進一步提升生產成本。

最後，細胞療法的相關注冊方法包括按照新藥進行註冊或按照醫療技術進行註冊。然而，按醫療技術註冊的細胞療法主體需為醫療機構，在商業化方面也將有很多限制。而國內尚無按照新藥進行註冊的細胞療法產品上市，進展最快的CAR-T產品為復星凱特的Yescarta，該產品的NDA申請在2020年2月獲得NMPA的受理，目前尚未獲批。

細胞療法的臨牀路徑仍然有待驗證。此外，我國明令禁止血液製品的交易，相關企業如何獲得用於細胞療法的免疫細胞也是一個懸而未決的問題。

不可否認，數十年來基礎免疫學、遺傳工程學、基因編輯技術和合成生物學領域的蓬勃發展，都為T細胞免疫治療的發展與應用提供了有益的發展契機。儘管當前T細胞免疫治療猶有困境。

但從現有的研究來看，細胞療法的優勢是明顯的，我們有理由相信，隨着醫學研究的進步，細胞療法很可能會和化療、放療一樣，成為許多腫瘤的常規治療手段。人類長期抑制、甚至治癒腫瘤的夢想也是有可能實現的。