細胞免受鐵死亡？線粒體中的酶有助開發抗癌新療法_風聞

作為能夠讓我們的細胞產生能量的細胞器，線粒體被認為是由以前自由生活的、依賴氧氣的微生物進化而來。然而，使用由脂質膜包圍的細胞器產生依賴氧氣的能量是有代價的。這種稱為呼吸的能量產生過程經常導致活性氧（ROS）產生，所產生的ROS可以破壞細胞結構並損害其功能。例如，在一種稱為脂質過氧化（lipid peroxidation）的過程中，ROS與膜脂質發生反應，由此產生的異常脂質過氧化物最終會引發一種鐵依賴性的調節性細胞死亡，即鐵死亡（ferroptosis）。細胞使用多種保護和修復系統來對抗這些改性膜脂質的毒性作用。

在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學MD安德森癌症研究中心的研究人員發現了一個保護線粒體脂質免受氧化損傷的系統。相關研究結果於2021年5月12日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer”。

哺乳動物細胞依靠三個主要系統來修復脂質過氧化。支撐這三個系統的關鍵蛋白分別是GPX4、FSP1和DHFR2。這些抗氧化修復節點中的每一個都涉及一種以化學還原和氧化狀態存在的代謝物分子。在這些代謝物分子中，泛醌（也稱為輔酶Q10）是一種脂質，在線粒體膜和細胞膜上發揮功能。泛醌（ubiquinone）的還原形式，稱為泛醇（ubiquinol），具有抗氧化特性，並能修復脂質過氧化。

細胞需要不斷補充泛醇以保持它們的膜脂質的這種保護功能。酶FSP1通過讓泛醌產生泛醇來對抗鐵死亡，但FSP1的活性僅限於細胞膜。這一發現提出了一個問題：線粒體是否利用類似的機制來產生泛醇，從而修復線粒體膜脂質遭受的氧化損傷。

這些作者推測，線粒體中也存在一個減輕脂質過氧化的系統。鑑於細胞代謝和鐵死亡之間的密切關係，他們把重點放在癌細胞中脂質過氧化方面發生變化的代謝物分子上。令人驚訝的是，他們觀察到過氧化與合成作為DNA和RNA組成部分的嘧啶鹼的途徑中的代謝物丰度的實質性變化有關。在這一觀察的基礎上，他們研究了這一合成途徑的一個組成部分是否可能參與防止鐵死亡。

該途徑的大多數成分存在於細胞質中，但有一種稱為DHODH的酶存在於線粒體中。DHODH通過使用泛醌的氧化反應，催化二氫乳清酸分子轉化為乳清酸，從而生成泛醇。這些作者的進一步實驗顯示，DHODH通過再生泛醇保護細胞免受脂質過氧化的影響，從而能夠讓泛醇介導的線粒體脂質氧化損傷得到修復（圖1）。給細胞補充嘧啶合成途徑的最終產物並不影響脂質過氧化，這就表明DHODH的這種抗鐵死亡作用與它在嘧啶合成中的功能無關。

一個修復線粒體脂質的系統，Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01203-8

這些發現確立了DHODH介導的對泛醇產生的調節是一個專門在線粒體中緩解脂質過氧化的有效系統，其機制與FSP1系統相似。有趣的是，GPX4蛋白的一個版本在一些細胞的線粒體中發現，其表達水平在不同類型的癌症中也有所不同。這種線粒體定位的GPX4對小鼠的生存並不是必要的，這表明它有冗餘的作用。相比之下，DHODH是普遍表達的，由於其在核苷酸合成中的功能，在細胞增殖中發揮作用。因此，快速分裂的細胞，如癌細胞，可能會利用這種活躍的途徑作為抑制脂質過氧化的一種方式。

事實上，這些作者發現，如果將表達低水平GPX4的人類腫瘤細胞移植到用DHODH抑制劑處理的小鼠體內，由此產生的DHODH功能喪失導致這些細胞的鐵死亡和腫瘤生長受損。這種影響與DHODH在嘧啶合成中的作用無關。這種阻斷線粒體鐵死亡的抗氧化系統是否有助於癌細胞通過轉移擴散或腫瘤對放療的反應，仍有待觀察。在這些過程中，誘導鐵死亡可能有助於阻止腫瘤進展。強效DHODH抑制劑正在被開發為抗癌藥物，目前正在進行臨牀試驗。也許它們對GPX4表達水平低的癌細胞特別有效。

這些作者發現了一個專門保護線粒體膜的系統，這表明其他亞細胞區室也可能存在對抗脂質過氧化的專用機制。有趣的是，作為產生膽固醇的生物合成途徑中的一箇中間分子，角鯊烯（squalene）可以保護稱為淋巴瘤的癌症免受脂質過氧化的影響，並在脂滴中發現高濃度的角鯊烯。然而，目前還不清楚角鯊烯的保護功能是否是由於它在液滴中的特定定位。

諸如內質網和過氧化物酶體之類的細胞器也會發生產生ROS的反應。谷胱甘肽和四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin）是具有氧化還原活性的分子（可以改變其他分子的氧化狀態），因此在這種情況下可能提供對抗脂質過氧化的替代方法。然而，能夠使這些分子運輸到細胞器的確切機制和成分還不甚瞭解。通過代謝組學和蛋白質組學等技術，評估細胞器的分子和蛋白組成的方法的進展，應當能提供對這個基本問題的新見解，並改善人們對抗氧化劑在腫瘤進展中的作用的理解。

參考資料：

Chao Mao et al. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03539-7.

Javier Garcia-Bermudez et al. A mitochondrial gatekeeper that helps cells escape death by ferroptosis. Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01203-8.