陳根：從雙針疫苗到單劑疫苗，新冠疫苗還將走向混合雙打？_風聞

文/陳根

新冠肺炎疫苗當之無愧地成為近年研發過程最快的疫苗。目前可施打的六支新冠疫苗，莫德納、輝瑞、強生、阿斯利康、俄國衞星5號和中國科興，正在全球範圍內被大規模接種。但伴隨着大規模接種的鋪開，因疫苗而引發的困惑也隨之而來。

新冠疫苗，打一針夠不夠？是否必須打兩針？如果是，間隔多久效果最好？為什麼部分地區會出現**“跳針”**現象？在單劑疫苗問世和第一針疫苗效果跟蹤觀察數據陸續公佈之際，這個問題不斷引發關注。

**與此同時，為了緩解新冠疫苗供應不足等挑戰，不同疫苗“混合接種”的策略在國際上獲得了關注，**但一直以來尚缺乏有關此類接種方案的免疫原性（immunogenicity）、反應原性（reactogenicity）或安全性的數據。隨着實驗數據的出爐，混合疫苗又會成為人們的新選擇嗎？ 、

一針還是兩針？

對於大多數疫苗來説，其實都需要兩針接種。如果第一針為“初免”針，那麼第二針就是“加強”針。一針**“初免”一針“加強”****，這樣才能達到激活免疫系統記憶細胞和增強免疫應答的效果**。究其原因，身體免疫系統初次跟疫苗相遇時，會激活兩種重要的白血球（白細胞）。

第一種是B漿細胞，主要功能是產生抗體。但它們壽命不長，初次接種疫苗後開始幾周身體裏有大量抗體**，而不注射第二劑疫苗的話，抗體數量酒會鋭減**。並且，第二劑疫苗還會啓動“B細胞成熟”的過程。這個過程結束後，作為“精鋭力量”的B細胞進入脾臟，在那裏完成發育。這意味着**，**增強劑疫苗不但會使B細胞數量增多，產生的抗體殺敵也更精準。

另一種是T細胞，又叫T淋巴細胞，能識別和殺死不同的病原。其中一種叫記憶T細胞，如果沒有碰到病毒，在體內可以存活幾十年。這意味着有些疫苗可以終身免疫。但****關鍵在於，這種T細胞只有在注射了第二針疫苗之後才會大量產生。

因此**，疫苗接種需要通過注射疫苗後續增強劑，讓身體第二次接觸抗原，即病原體上觸發免疫系統的分子，從而激活第二階段的免疫反應**。儘管現在還沒有證據説明現有疫苗，不管是打一針還是兩針，能夠阻止病毒傳播。但臨牀數據已經顯示，打一針疫苗明顯不夠。臨牀三期試驗數據還顯示，打兩針疫苗後血液裏的抗體和T細胞數量比只打一針要多得多。

此外，從羣體的角度看，接種一針疫苗與兩針疫苗短期內對感染率產生的影響，以及長期對疫情帶來的變化也有所不同。

為了探究該問題，研究人員們設計了一個流行病學模型，而模型本身基於一個很簡單的假設：無論是接種了一針疫苗、兩針疫苗、還是沒有接種疫苗，個體的免疫力均會隨着時間的推移而下降。此外，研究人員們也在模型裏考慮了兩針疫苗接種間的不同時間，第一針的接種率，以及病毒自身的變異等因素。

基於這個模型，研究人員們發現**，****與其讓一部分人先接種第二針，不如把有限的疫苗用於讓更多人接種第一針的做**法，在短期內的確能減少新冠的感染率。這是因為，即便一針疫苗不能產生完全的免疫力，它至少也能提供一定程度上的保護。

**但從長遠來看，只接種一針疫苗有一個巨大的隱患——促進病毒發生變異。**病毒變異的速度，與人體的免疫反應息息相關。免疫反應給的壓力越小，病毒適應的速度就越快。如果一些個體的免疫力不足以抑制病毒的複製，就容易誘導出能發生“免疫逃逸”的變種病毒。

顯然，想要避免長遠的隱患變成不幸的現實，需要的還是最大限度地加快兩針疫苗的接種速度，只有羣體儘快接種完整疫苗，才能真正抵禦疫情危機。

單劑疫苗會更好嗎？

儘管人們對於兩針疫苗已經形成了普遍共識，但隨着單劑疫苗的問世，一針疫苗再次被人們關注——單劑疫苗會更好嗎？

5月13日起，上海市各區已陸續開始供應該單劑疫苗。這一疫苗由康希諾生物和中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院生物工程研究所陳薇院士團隊合作研發，於2020年3月16日在全球率先開展臨牀研究。今年2月25日，這一疫苗獲得國家藥品監督管理局批准在國內附條件上市。

與兩針才能完整接種的疫苗不同，當前已經問世的三款滅活新冠疫苗都不約而同地選擇了兩劑接種，究其原因，滅活疫苗是一種非常經典的疫苗技術路線。在選取了合適的活病毒後，使用 Vero細胞系對病毒進行擴增；再利用 β-丙內酯烷基化作用改變病毒核酸結構，使病毒失去複製能力，從而達到滅活的目的；最後濃縮純化，與鋁佐劑等輔料混合，製成疫苗。

**其中，****佐劑是一類添加在疫苗中，能夠輔助抗原應答、調節免疫反應強度和類型的物質。**鋁佐劑的主要功能之一是吸附和緩釋抗原，並可以招募巨噬細胞和樹突狀細胞等抗原呈遞細胞，促進抗原的吸收和呈遞。

在固有免疫方面，近年來有研究認為鋁佐劑能促進巨噬細胞的 NLRP3 炎症小體通路誘導 IL-1β的分泌，最終促進炎症反應。而在獲得性免疫方面，B 細胞產生高親和力的漿細胞和記憶 B 細胞需要幾天甚至幾周的時間，在此期間，抗原的長時間激活可能是必需的。

也就是説，單獨一針的鋁佐劑疫苗能提供的刺激時間可能不夠充足，而現實也印證了這種猜測：目前，沒有任何一款鋁佐劑滅活疫苗能夠實現單針免疫。

而在第二次接種疫苗時，上一次接種誘導出的記憶B細胞會被激活，分化成漿細胞開始分泌抗體；同時，還會有從來沒有接觸過抗原的幼稚B細胞加入這個隊伍，進入淋巴結生髮中心開始高頻突變，產生新一批漿細胞和記憶B細胞。隨着接種次數的增加，抗體反應的質量越來越高。

單劑的腺病毒載體疫苗**，則剔除了腺病毒（這裏用的是人5型腺病毒，Ad5）中與複製相關的基因，這樣病毒就不會在人體中複製**。隨後，腺病毒載體疫苗再把新冠病毒刺突蛋白（S 蛋白）的基因插入進去。

這個新插入基因讓重新組裝的病毒進入人體後，可以在體內複製出新冠病毒刺突蛋白，人體免疫系統發現刺突蛋白後則****會啓動免疫應答，同時記住它的樣子，下次碰到真的新冠病毒就會馬上做出反應清除它們。

腺病毒載體疫苗III 期臨牀試驗數據顯示，在單針接種疫苗28 天后，疫苗對所有症狀的總保護效力為65.28%，對重症的保護效力為 90.07%。從目前進行的中和抗體交叉實驗結果來看，疫苗對突變株有保護作用。

可以看出，所需接種劑次的不同是源於不同種類的疫苗研發技術路線和生產工藝的****不同。腺病毒載體疫苗基礎免疫為1劑次（0.5ml）；新冠病毒滅活疫苗的目前推薦基礎免疫程序為2劑次（每劑0.5ml），接種間隔建議3-8周。但不論是單劑疫苗還是兩針疫苗，都需要進行完整接種，只有完成了免疫過程，人們才能獲得免疫效力。

混合接種成為新選擇？

區分了單劑疫苗和兩針疫苗的差別後，人們還面臨的一個問題是“混合疫苗”的到來。為了緩解新冠疫苗供應不足等挑戰，不同疫苗**“混合接種”**的策略在國際上獲得了關注。但一直以來尚缺乏有關此類接種方案的免疫原性（immunogenicity）、反應原性（reactogenicity）或安全性的數據。

事實上，****疫苗研發者經常會把兩種疫苗組合起來對抗同一種病原體，這種策略也叫異源初免-加強（heterologous prime-boost）。去年，歐洲監管機構批准在埃博拉防控中使用這種異源聯合免疫策略。此外，實驗性HIV疫苗也常用這種策略。

但這種策略卻未在新冠疫苗上測試過，目前的新冠疫苗依然以接種兩劑相同的疫苗為主。而如果可以混合接種疫苗，接種計劃就能更靈活——不僅能加快接種流程，還能緩解斷供造成的不利影響。

基於此，研究人員展開了研究並獲得了初步結果。近日，《柳葉刀》就發表了來自英國大型隨機試驗的重要數據，**通過評估阿斯利康新冠疫苗ChAdOx1 nCoV-19和輝瑞/BioNTech新冠疫苗BNT162b2的組合接種方案，**分析受試者接種後的局部和全身反應以及實驗室血液和生化檢測結果，為混合接種的安全性提供了初步數據參考。

研究採用兩劑量疫苗接種方案（第一針初步免疫，第二針加強免疫），比較了BNT162b2和ChAdOx1 nCoV-19兩款疫苗兩針接種共4種組合方式，以及不同接種間隔（28天或84天）的影響。4種接種組合包括：兩針ChAd，兩針BNT，先ChAd後BNT，以及先BNT後ChAd**，**4種接種組合都測試了兩種接種間隔。

結果顯示，在採用兩針同款疫苗方案的人羣中，ChAd組第一針和BNT組第二針後，記錄到的全身反應原性更高。相比兩針同款疫苗，兩種混合接種方案在第二劑後都引起了更明顯的全身反應。並且，沒有接種者由於發冷、疲勞、頭痛、關節痛、不適和肌肉痠痛等副作用而住院。

此外，結果也提示了混合接種新冠病毒（COVID-19）疫苗的受試者，出現疲勞、發熱等症狀的幾率較高，是接種兩針同樣疫苗的受試者的2至3****倍。

接種ChAd/BNT組合疫苗的受試者中，有34%（37例/110例）出現發熱症狀；而兩針ChAd的接種者中，該症狀的比例為10%（11例/112例）。兩相對比，出現該反應的接種者比例的絕對差異為24%（95% CI 13%-35%）。

 接種BNT/ChAd組合疫苗的受試者中，有41%（47例/114例）出現發熱症狀；而兩針BNT的接種者中，有21%（24例/112例）。出現該反應的接種者比例的絕對差異為21%（95% CI 8%-33%）。

論文總結指出：“**在獲得更完整的安全性數據和免疫原性結果之前，這些數據表明，**Com-COV研究中採用的混合接種方案可能有一些短期影響，對乙酰氨基酚有助於緩解這些症狀。但可以放心的是，所有反應原性症狀都是短暫的，有限的血液學和生化檢測數據也沒有帶來擔憂。”

當然，不論是兩針疫苗還是單劑疫苗，又或是混合疫苗，即便獲准使用的疫苗種類增多，研發努力仍在繼續。越多地瞭解不同類型的新冠疫苗，或許也將更大限度地增加儘快終結疫情的機會。