陳根：對抗癌症從基因突變入手，研究發現新檢查點_風聞

文/陳根

**癌症與基因突變或表達改變****密切相關。**儘管人體中不同類型的細胞做着不同的工作內容，但它們的工作原理基本相似，即都由細胞核調控細胞遺傳和代謝。細胞核內部是由數千個基因組成的染色體，其中，基因含有長串DNA（脱氧核糖核酸），這些編碼信息則調控着細胞的表現。

通常，基因可以確保細胞以有序和可控的方式生長和繁殖，這也是為了確保身體當中所產生的細胞是健康的，以保證人體健康。而基因突變，則是癌細胞發展的關鍵。

在細胞分裂時，突變可能偶然發生，而當細胞產生突變時，這表示人的身體當中的一些健康細胞不再接受身體的指令，並且很有可能已經失控了。突變賦予了突變細胞相對於鄰近細胞的某些選擇性優勢**，當其出現在一組基因中時（稱為****“癌症驅動基因”****），其突變形式會影響一系列細胞關鍵功能的穩態發育。**

與此同時，基因表達被嚴格調控，由RNA聚合酶II（RNAPII）和細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK）協同作用。RNA聚合酶II （RNAPII）的基因表達在轉錄週期中受到CDK9的嚴格調控。儘管關於RNAPII-CDK的研究很多，但對於參與其中的磷酸酶仍知之甚少。

**基於此，澳大利亞墨爾本大學、美國Wistar研究所等單位的的研究人員展開了研究。研究團隊首先使用CRISPR-Cas9全基因組CDK9抑制下的白血病細胞系進行細胞存活篩選，發現針對INTS6的sgRNA的選擇性富集，****這意味着，**INTS6在調節CDK9抑制反應中可能發揮作用。

為了確定INTS6如何調節對CDK9i的轉錄和生物學反應，研究團隊進行了液相色譜-串聯質譜分析（LC-MS / MS），發現INTS6與RNAPII和PP2A之間相互作用，將其招募到轉錄位點，抵消了CDK9活性，並阻斷轉錄延伸。

進一步的實驗中，研究團隊成功證實****了控制RNA聚合酶II（RNAPII）基因轉錄的新檢查點：蛋白質磷酸酶2A（PP2A），並指出該檢查點可作為癌症治療靶點。其中，研究團隊在白血病和實體瘤異種移植模型中評估了CDK9抑制劑與PP2A激動劑聯用在體內的腫瘤治療效果，發現抑制PP2A-Integrator-CDK9信號軸可治療白血病和實體瘤小鼠。

此次研究，證明了新的聯合療法在動物腫瘤模型中具有抗癌作用，也為基因表達如何受到嚴格調控提供了新的見解。