高齡產“父”，該喜？該憂？_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2021-05-27 10:53
撰文 | 阿拉蕾（同濟大學醫學院內科學碩士）、曉蕊（上海交通大學醫學院婦產科學博士）
由於社會、經濟、工作壓力、高學歷教育等因素的影響，夫婦結婚、生育的年齡越來越晚。近年來，我國逐步放開計劃生育，有意願生育二孩、三孩的男性也越來越多。眾所周知，隨着女性年齡的增加，生育力逐步下降。但是，年齡對男性生育力的影響，似乎關注度較低。在我們的傳統中，男性常有“先立業，後成家”的思想，也常拿出一些名人的例子來：賭王78歲生女，齊白石79歲得子……能不能生，似乎主要看女方的因素。
事實真是如此嗎？
男性的生育年齡真的沒有上限嗎？
男性終生具備生育能力——理論上是
“理論上”！
一切要從精子的發生説起。精子來源於睾丸，嚴格意義上，來源於睾丸的精曲小管。精子的發生始於幹細胞的分化，幹細胞（stem cell）中的“幹”，意義為“起源”，即“起源細胞”，具有無限的自我更新和分化潛能。精子的發生過程可以簡單歸納為：幹細胞→精原細胞→初級精母細胞→次級精母細胞→精子細胞→精子。只有當精原細胞的總體數量顯著減少時，幹細胞才會進入分化階段。男性精子的發生在性成熟後持續進行，直至個體死亡。
年齡增加，尤其是到了50歲以上，精子質量有變化嗎？有關睾丸組織學以及精液質量，在這方面缺少具有代表性的數據，現有數據之間也存在差異，因此難以給出圓滿的解答。
組織學方面，並未發現老年人的睾丸體積有普遍萎縮的情況；精液質量方面，由於各研究所納入人羣的特徵不同，精子活動能力、精子濃度、精子數量等指標結果存在差異。有研究顯示，60歲以上生育過的老年人，各指標（例如睾酮水平、精子數量等）與年輕父親之間無明顯差別；也有研究顯示，在25~50歲的人羣中，精子濃度隨年齡增長逐漸降低[1]。總體來説，與女性絕經期相比，男性的生育功能不會突然喪失，從理論上來説，男性終生具備生育能力。
為什麼説“理論上”？
精子的發生過程受許多因素的影響，包括基礎疾病（例如：慢性腎功能/肝功能不全、糖尿病等）、內分泌水平、電離輻射、藥物、重金屬、吸煙、飲食、飲酒等，也與特發性因素有關。前面的都好理解，什麼叫“特發性因素”？就是説人羣中精子質量已經發生了系統性改變。根據既往研究，當精子濃度＜30~55×106/ml時，生育能力開始下降。但是，過去15年內的多項研究報道，年輕男性（18~21歲）的中位精子濃度為41~55×106/ml，這説明相當比例的男性精液質量不佳，而這種普遍的下降趨勢已經持續了幾十年[2]。甚至，世界衞生組織（WHO）人類精液實驗室檢驗手冊更新[3]時，把部分精液質量指標進行了下調。
中國的數據也不容樂觀。在15年（2001~2015）的觀察期內，研究者共對30636名青年男性（平均年齡21.6歲）進行了精子質量評估。結果顯示，精子濃度由68×106/ml下降至47×106/ml，正常形態比例由31.8%下降至10.8%，合格捐助者的比例由55.8%下降至17.8%[4]。
此外，很多與精子生成本身無關的男性疾病也會影響受孕的成功率。例如輸精管疾病、陰莖勃起功能障礙（ED）、射精障礙等。説起不孕不育，人們會自然的把目光首先投向女方。事實上，雖然關於不孕原因的數據在各地區有所差異，但總體來説，單純為女方原因的佔約1/3，單純為男方原因的佔約1/3，男女雙方都有問題的佔約1/3。
沒有任何疾病
沒有任何不良生活習慣
是否就代表“老來得子”不是難事？
但是，生娃，
也希望要生一個健康的娃！
讓我們先來看一組數據。
首先，是婦產科領域的權威雜誌 Human Reproduction update 在2020年發表的一篇Meta分析。眾所周知，高齡女性會對生育造成不利影響，而這項分析結果顯示，高齡男性同樣與自然流產的風險增加有關。30~34歲、35~39歲、40~44歲、≥45歲年齡組，流產風險分別增加4%、15%、23%和43%。與女性相比，可能男性年齡增加帶來的影響沒有那麼明顯，但也同樣需要引起重視。[5]
第三，在現實生活中，如果孩子在生長發育過程中出現問題，人們會首先把目光投向母親。但是要知道，父親的精子對受精卵也有一半的貢獻，不能把鍋都甩給母親。例如，自閉症是廣泛性發育障礙的一種代表性疾病。有研究對132271名兒童進行回顧性分析，發現父親年齡超過40歲，子代自閉症的發病率是父親年齡＜30歲的5.75倍[7]；另有一項研究，對14 231名自閉症患兒與56 924名健康兒童進行分析後也發現，40歲以上男性所生育子代的自閉症發病風險是20歲男性的3.3倍[8]。不僅是自閉症，男性高齡生育與子代患精神分裂症、情感障礙、白血病、中樞神經系統疾病等風險增加也多有報道。
等一下
不是説，男性“終生”具備生育能力？
就算精子數量、濃度上有所降低
那也就是“量”的變化
為何還會造成上面説的這些不利影響呢？
沒錯，除了量變，還會有質變！
我們就重點談談基因的那些事兒！
基因是個體的遺傳密碼，而染色體是基因的載體。基因異常，會增加不育、胎停、流產、出生缺陷的風險。高齡女性不孕的原因中，非整倍體（即：染色體數目異常）是重要原因之一。什麼叫“非整倍體”？精子或卵子的染色體為23條，以n表示；胚胎細胞的染色體是46條，以2n表示，是整數倍。“非整倍體”是指細胞內染色體數目增加或減少了1條或數條。例如，某號染色體少了1條，就叫單體型（2n-1）；某號染色體多了1條，就叫三體型（2n+1）。（詳見《生娃有危險？怕娃不健康？凍卵可取嗎？破解“高齡”女性生育難題》）
和卵子相似，精子也會出現非整倍體。出現非整倍體的主要原因也是在減數分裂期，染色體未正確分離。有數據顯示，非整倍體精子的發生率為5%~7%；年齡和非整倍體發生率之間的關係，尚缺少質量較高的研究，現有研究結果並不統一。
在自然流產和先天缺陷中，非整倍體可以來源於父親、母親，也可以來源於受精卵最初的幾次分裂。隨着人類基因組工程的進展，現有研究發現，除了少數幾種染色體異常的類型，84%~100%常見非整倍體異常來自卵子染色體數目的異常，只有0~7.7%來自精子[9]。因此，與女性相比，男性非整倍體精子對後代的危險性較小。
既往對精子質量的常規檢測，主要包括精液量、精子數量、精子密度、正常形態等。近年來，精子DNA碎片（SDF，sperm DNA fragmentation）成為評價精液質量的新指標。SDF是指各種原因下，精子核DNA或線粒體DNA發生單鏈或雙鏈斷裂，導致父源基因完整性受損的情況。造成SDF的具體機制尚不明確，目前主要有精子成熟障礙（注：精子對自身DNA修復的能力和環境適應能力降低）、精子凋亡異常（注：細胞通過某種方式逃過了正常的凋亡途徑，而產生了異常精子）和氧化應激（注：外源性、內源性活性氧的影響）3種學説。
精子碎片化率（DFI，DNA fragmentation index）對男性生育影響的研究也不斷增加，在這裏舉幾個例子。
1、DFI與男性不育。有研究顯示，正常精液中，DFI為13.0±7.3%；在不育男性精液中，DFI達到40.9±14.3%[10]。此外，DFI與常規精液檢查指標（精子計數，精子形態，精子向前運動率）呈負相關[11]。就是説，DFI值越高，常規的精液檢查指標也越差。
2、DFI與反覆流產。國內有研究顯示，有反覆流產史患者的丈夫，有37.5%的精子DFI＞30%，而正常生育者的丈夫中僅有25.8%有這樣的情況。[12]
3、DFI與胚胎髮育及子代健康。對於自然受精的胚胎，較高DFI可能導致胚胎遺傳不穩定，子代出現遺傳性疾病或先天性疾病的風險增加；對於輔助生殖技術培育的胚胎，還可能會降低移植成功率。
年齡與DFI之間的關係，較多研究均已證實。國外研究顯示，45歲以上男性精子DFI水平為32.0%，30歲及以下男性則為15.2%，前者是後者的兩倍。40歲以後，精子DFI水平快速增加，30~35、35~40、40~45歲男性的精子DFI分別為19.4%、20.1%、26.4%[13]。國內的研究結果與國外的趨勢基本相符，＜35歲、35~39歲，＞40歲男性的DFI分別為15.4%、17.2%和21.1%。[14]
總 結
的確，與女性相比，男性生育力可以維持的時間較長。戒煙、戒酒、生活規律、適當鍛鍊、有病治病的情況下，身體狀態在一定程度上還是可以靠努力保持。然而，衰老是無法避免的，年齡增長是不可改變的事實。高齡喜得子女的例子的確存在，但同樣伴隨着“概率”和“風險”。隨着輔助生殖技術的發展，高齡男性可以通過體外受精（IVF）或卵胞漿內精子注射（ICSI）等方式來助孕。
但是，輔助生殖技術並不能保證可以排除所有可能存在的遺傳學異常，尚有許多問題等待人們去解答。還是那句話，除了在準備生育前進行孕前諮詢和相關醫學檢測，最好的辦法就是“在合適的時間，做合適的事”。
參考資料
[1] 主編 郭應祿，辛鍾成，金傑. 男性生殖醫學（第2版）.北京大學醫學出版社.2016.
[2] Helena E Virtanen, Niel Jorgensen, Jorma Toppari. Nat Rev Urol. 2017; 14(2): 120-130.
[3] 谷翊羣等 譯. 世界衞生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊（第五版）. 人民衞生出版社. 2011）
[4] Chuan Huang, Baishun Li, Kongrong Xu, et al. Fertil Steril. 2017; 107(1): 83-88.
[5] Nadia A du Fosse, Marie-Louise P van der Hoorn, Jan M M van Lith, et al. Hum Reprod Update. 2020; 26(5): 650-669.
[6] Yash S Khandwala, Valerie L Baker, Gary M Shaw, et al. BMJ. 2018; 363: k4372.
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[11] Oya Sena Aydos, Yunus Yukselten, Fuat Kaplan, et al. Turk J Urol. 2015; 41(4): 191-197
[12] 劉成軍，王藹明，商微，等. 中華男科學雜誌. 2011；17（7）：619-621.
[13] 2Sergey I Moskovtsev, Jennifer Willis, J Brendan M Mullen. Fertil Steril. 2006; 85(2): 496-9.
[14] 乜照燕，吳海峯，張娜，等. 中國計劃生育學雜誌. 2012；20（1）：30-36.