胰島素帝國：有生意，無兄弟_風聞

　　只專注一種藥物就成為製藥巨頭的，只有諾和諾德

　　46年前，中國的一項發明震驚世界。

　　1966年7月15日，世界頂級期刊《Science》上發表了一篇小短文：《紅色中國的全人工合成胰島素》，記載了中國首次人工合成結晶牛胰島素的事情。

　　這是一項始於1958年的研究，中國搶在了世界所有國家之前，人工合成了牛胰島素。

　　這是全世界第一個全人工做出來的蛋白質，被視作中國藥物研發領域的突破，成就堪比當時剛剛成功試爆的原子彈。

　　不過，在當時的特定歷史條件下，即便是Science這樣的學術期刊也不能免俗，在參與研發的中國學者名字後面加上了“30年代畢業於慕尼黑大學”、“在德克薩斯大學拿到博士學位”、“劍橋大學1951年博士畢業”等字眼。

　　但這並不影響新中國在藥物研發上的地位。瑞典皇家科學院諾貝爾獎評審委員會化學組主席蒂斯利尤斯1966年4月30日到訪中國，評論道：“美國、瑞士等都未能合成它（胰島素），但你們在沒有專長人員和沒有豐富經驗的情況下第一次合成了它，我很驚訝。”

　　當年的Science雜誌記載，人工合成牛胰島素的事情最早發佈在一家法國媒體上，畢竟當時中法在科學交流方面比較密切。事實上，與新中國關係好的，又何止法國。

　　早在1962年，有一家友好的外資藥企就向中國出口了胰島素製劑。這家公司就是丹麥的諾和諾德。

　　丹麥是西方國家裏第二個同新中國建交的國家，上世紀50年代就升級為大使級外交關係。早在1957年，雙邊就簽署了貿易協定，因此在60年代，中國就已經有了進口胰島素。

　　諾和諾德以胰島素起家，近百年來一直以胰島素聞名，在一個狹窄的賽道中幾乎做到極致。這家公司是胰島素領域的代表，經歷了百年你爭我奪的恩怨，終成大器。

　　01

　　師徒鬩牆

　　糖尿病大概是歷史上最早被發現的疾病之一。

　　古希臘、古埃及、古印度和古代中國，四大文明古國在不同歷史時期都獨立發現了糖尿病。雖然記載比較簡略，但有兩條是比較明確的：患者“尿多”、“尿甜”。

　　很多古籍都寫到糖尿病患者的尿能夠吸引螞蟻，但招螞蟻和甜具體怎麼畫上等號的，也只有留給後人想象了。

　　真正有文獻記載的是1776年英國醫生馬修·多布森，他真的嚐了好多糖尿病人的尿，同時進行研究，證明其中的甜分來自於葡萄糖。另外馬修嘗後發現：糖尿病人的血也是甜的。

　　很長一段時間以來，糖尿病都是不治之症，直到1889年，德國兩位生物學家發現：狗的胰腺裏含有一種維持血糖濃度的正常物質。很多科學家都想把這種物質從胰腺裏提煉出來，但均以失敗告終，提取物裏包含大量雜質，引發嚴重副作用。

　　圖 | 胰島素最初的四位發明人

　　故事的轉折點發生在1920年。年僅30歲的外科醫生弗雷德思克·班廷在加拿大安大略省開設私人診所，這年的10月30日，他來到醫學院圖書館查閲資料，無意間被一篇發表於《外科、婦科和產科》雜誌上的文章深深吸引。

　　那是明尼蘇達大學摩西·巴倫教授撰寫的一份“胰腺結石的死亡案例”。巴倫在進行屍檢時發現：結紮胰導管可以使分泌胰酶的細胞萎縮，而胰島細胞卻不受影響。

　　這篇文章給了班廷很大的啓發，他有了一個大膽的想法：“結紮狗的胰導管，6到8個星期後胰腺萎縮，然後切下胰腺進行抽提。”

　　班廷向他的母校多倫多大學求助，當時糖代謝領域的權威麥克勞德教授資助了他。**1921年暑假期間，班廷與助理一起，用8個星期時間成功在胰腺中獲得提取物。**他們稱這種溶液為“胰島蛋白”，後統一更名為“胰島素”，並沿用至今。

　　圖 | 胰島素發明人班廷曾登上加拿大郵票

　　但是，這件事情被後世演繹出兩個版本。

　　一種説法是，麥克勞德看到小夥子班廷研究出了成果，不動神色派自己人打入班廷團隊，最終拿到了胰島素專利；另一種説法是，麥克勞德看到班廷團隊提取物依然有缺陷，才自己接手後續研發。

　　1923年10月，班廷和麥克勞德因為胰島素共同拿到了諾貝爾獎，但雙方彼此看不慣，都覺得對方沒出多少力氣，卻獲得了天大的榮譽。

　　02

　　明爭暗鬥

　　這場諾貝爾獎之爭，背後可能是有人操盤的。

　　1922年，也就是胰島素剛研究出來的第二年，這個新鮮東西正好被兩位丹麥科學家關注到。

　　他們是正在美國耶魯大學搞研究的克羅夫婦。丈夫奧古斯特·克羅是1920年諾貝爾生理學獎獲得者；妻子瑪麗則是一位醫生，同時也是一位二型糖尿病患者。

　　可能是因為患病的原因，胰島素讓夫妻二人着迷。因此，奧古斯特在1922年對麥克勞德的實驗室進行了兩次考察，並會見了主要研究人員，隨後就向諾貝爾獎委員會寫了提名信。

　　當然，諾獎獲得者不會白白提名，奧古斯特想的是，把麥克勞德的胰島素技術引入丹麥。

　　拿到配方後，夫婦二人趕回哥本哈根，第二天就開始了胰島素產品的研製。

　　1923年的春天，諾德胰島素實驗室成立，這也被視為是諾和諾德公司誕生的元年。

　　奧古斯特夫婦很有經濟頭腦，當時就想到了融資。他們從Leo製藥手中拿了一筆錢，作為諾德實驗室的啓動資金。

　　1923年3月，諾德實驗室從牛胰腺中首次提取到少量胰島素，很快製成了斯堪的納維亞半島的首支胰島素產品。Leo製藥作為出資人，要求首款產品要體現Leo的價值。所以諾德實驗室給第一款胰島素起了頗為時髦的名字：Leo胰島素。

　　圖 | 諾德實驗室最早產品Loe胰島素

　　從班廷和麥克勞德手裏拿到胰島素專利，奧古斯特棋高一着。但後面發生的事情，就有點出人意料了。

　　1923年，奧古斯特聘請了一個機械工程師哈拉爾德·佩德森，他的弟弟索瓦爾德·佩德森也在諾德實驗室工作，做化學工藝工作。

　　**佩德森兩兄弟一個做研發，一個做技術，很快就掌握了胰島素生產的訣竅。**工作一年之後，弟弟因為與老闆意見不和而被解僱，哥哥一氣之下也離職了，兩人決定單幹。

　　很快，在1924年春天，佩德森兄弟成功地生產了一種穩定的液體胰島素產品，他們稱之為Novo胰島素。同時，哥哥還設計了一種特殊的注射器，能確保患者可以舒適地給自己注射正確劑量的胰島素。

　　圖 | Novo胰島素

　　兄弟倆做研發和工藝很在行，對藥品銷售卻一竅不通。明知道自己產品好，市場上卻賣不動，當年也沒有“集採”、“招標採購”，佩德森兄弟只能去找老東家諾德實驗室碰碰運氣，提出能否兩家聯合營銷。

　　諾德實驗室不吃回頭草，拒絕了佩德森兄弟。他倆不得不在1925年2月16日成立新公司，並將其命名為“諾和”。

　　這次的談判失敗，也拉開了諾和與諾德兩家公司長達半個世紀的爭鬥。

　　03

　　對薄公堂

　　20世紀30年代從動物胰腺中提取的天然胰島素，作用時間都很短，糖尿病患者每年都必須多次注射，大大限制了臨牀使用。

　　為此，諾和與諾德兩家公司都將注意力轉向開發長效胰島素。1936年，諾德的科學家發現，通過在**胰島素中加入一種叫魚精蛋白的蛋白質，可以延長胰島素的作用。**不過，這款新產品在臨牀上有個致命缺陷：是患者在使用前必須添加一種中和液。

　　同一時期，諾和公司也在開發長效產品：含鋅精蛋白胰島素。比諾德公司更高明的是，**諾和公司直接把中和液體加入產品之內，**患者只需搖晃一下便可注射使用，產品在1938年推向市場，大獲好評。

　　僅僅兩年的時間，諾和就將產品進行升級換代，搶佔市場。作為老東家的諾德受不了了，提起了訴訟。

　　諾德認為：**諾和用的是諾德公司研發的長效胰島素專利，而佩德森兄弟卻否認這一指控。**最終法院判決的結果是，諾德一票險勝，諾和的長效胰島素產品銷售額中，需要給諾德公司分一部分“專利費”。

　　這場官司讓諾和的產品利潤下滑，促使佩爾森兄弟尋找含鋅胰島素的產品替代方案。1944年，諾和研製出多種速效和緩效胰島素產品，再次獲得了市場的廣泛歡迎。

　　圖 | Novo實驗室員工合影

　　而諾德也同步開發自己的預混胰島素。1946年，諾德公司的預混精蛋白胰島素系列產品被開發出來，並在1950年美國獲批上市。

　　**兩家公司你爭我趕，使胰島素產品快速更新換代，大大降低了糖尿病患者的使用難度。**胰島素快速發展，成為五六十年代全球醫藥行業最暢銷的產品之一。

　　04

　　分久必合

　　俗話説“一山不容二虎”。諾和與諾德這兩家公司都想一口吃下全世界的糖尿病市場，相互競爭不斷，產品彼此迭代長達數十年。

　　胰島素治療按照產品迭代分類：1921年，豬/牛動物胰島素為第一代產品；1980年，人胰島素為第二代產品；1990年，胰島素類似物為三代產品。

　　20世紀50年代起，長效胰島素在全球廣泛使用，很多糖尿病患者卻出現了過敏症狀。諾和與諾德兩家公司的科研人員又開始專注於產品提純，儘量避免雜質和抗體的產生。

　　1974年，諾和公司從豬身上提取出一種高純度的動物胰島素，並將該產品推向市場。這是世界上第一種與人類胰島素相同的製劑。

　　隨後，諾和公司分別在1984年和1987年成功研發出首支人胰島素以及重組人胰島素。

　　就在諾和公司積極研發基因重組技術的同時，諾德公司也做出相應佈局，在1985年首次推出重組人生長激素的產品。

　　進入到20世紀80年代，諾和與諾德公司兩家公司的纏鬥越發激烈，已共同佔據70%歐洲和20%美國的胰島素市場。

　　但他們不是沒有對手。

　　早年間，同樣拿到麥克勞德專利授權還有美國禮來公司、法國的安萬特公司。兩家在胰島素產品研發和市場上都很凌厲。

　　諾和與諾德這一對百年冤家，開始考慮重新複合。

　　**1989年1月，諾和、諾德正式合併，成為今天的諾和諾德。**它們分別是當時全球第二和第三名的胰島素的生產製造商，合併之後當之無愧成為全球第一，結束了持續60年的恩恩怨怨。

　　05

　　競爭加劇

　　合併之後，諾和諾德的胰島素生產成本大幅下降。按照時任CEO的設想，公司將建立全面的糖尿病治療產品線，以滿足患者的個體需求，實現個體化治療。

　　同時，諾和諾德還研發出全球首支預充式胰島素注射筆，在美國設立分公司，直面挑戰禮來，大力搶佔美國市場。

　　不過，直到1999年三代胰島素——門冬胰島素的獲批上市，諾和諾德才打破禮來在美國胰島素市場的統治地位。

　　除了佈局全線胰島素產品之外，諾和諾德於1996年還推出了治療血友病的特效藥——“諾其(依他凝血素α)。這是一款重組凝血因子，可促進VIII或IX因子抑制劑患者的安全有效凝血。

　　在最近議論火熱的生長激素領域，諾和諾德也有研究。

　　兩家公司很早就發現，提純胰島素的過程中能提煉出生長激素。20世紀60年代，丹麥“童話大王”安徒生還曾向諾德的管理層建議：公司可以涉足生長激素領域的研發。

　　1973年，諾德公司推出第一支生長激素Nanormon。

　　1999年，諾和諾德還在全球推出了第一支“水針”生長激素“諾澤”，一舉打敗了當時全球生長激素領域霸主的基因泰克。

　　至此，諾和諾德已覆蓋糖尿病、血友病、生長發育的三大治療領域，內分泌領域治療成為公司的核心。

　　糖尿病又稱“富貴病”，隨着經濟水平的提高，全球患者人數逐年上升，從1980年的1.08億增加到2014年的4.22億。

　　面對這樣的龐大市場，諾和諾德研發就更賣力了。2000年之後，三代的門冬胰島素先後推出不同時效的品規，形成了“諾和鋭”等系列產品。

　　但競爭對手也不是吃素的。2000年4月，賽諾菲的甘精胰島素在美國獲批。這是當時三代胰島素中唯一的長效產品，很快成為重磅炸彈，瓜分市場份額。

　　諾和諾德也留有後手，2005年，全球首款GLP-1產品艾塞那肽獲批上市，掀起了糖尿病市場新一輪的爭奪戰。

　　2006年，諾和諾德、禮來、賽諾菲在全球胰島素市場逐漸形成“三分天下”的格局。健識局查閲諾和諾德近15年的財報發現，公司收入已從2006年的387.43億丹麥克朗，躍升至1269.46億丹麥克朗。

　　特別是在2012年，諾和諾德推出新一代胰島素類似物後，收入開始大幅增長。

　　儘管諾和諾德在2016年即已突破千億營收大關，但由於多款胰島素專利陸續到期，仿製藥上市，此後的幾年間營收增幅明顯放緩。為此，諾和諾德加緊研發，2019年全球首個口服GLP-1索馬魯肽正式在美國獲批上市。

　　放眼全球，諾和諾德唯一“難啃”的大市場，就是中國。

　　1962年把產品賣到中國後，諾和諾德沉寂了很長一段時間。直到1994年，諾和諾德才決定正式開啓公司在華的投資和生產銷售活動。

　　1997年，諾和諾德中國研發中心成立，這是跨國製藥公司在中國建立的第一個生物醫藥研發機構，在當時是一個史無前例的創舉。

　　2005年開始，諾和諾德多款長效胰島素、利拉魯肽等大批降糖尿新藥陸續登陸中國市場。根據公司2020年財報顯示，諾和諾德在中國區的收入是140.84億丹麥克朗，約合21.54億美元。

　　高歌猛進之際，胰島素市場卻傳來噩耗。今年1月，國家醫保局副局長陳金甫在國務院例行吹風會上明確，生物類似藥和中成藥集採是制度性要求，而醫保部門將計劃在2021年開展胰島素專項集採。

　　這意味着，今後中國胰島素市場的規模將大幅縮減。時過境遷，從1923年那間小小的實驗室成立至今，98歲的諾和諾德想要在中國繼續保持胰島素霸主地位，需要新思路。