抵抗致命病菌的最後一道防線，正以人道的名義悄悄瓦解 | 展卷_風聞

2009年，WHO開始呼籲各國謹慎使用抗生素，以防止產生耐藥性更強的細菌。兩年後，我國政府出台“限抗令”政策，整飭抗生素濫用的狀況，遏制耐藥菌發展和蔓延。但是，抗生素耐藥仍然在勢不可擋地發展為一場全球公共衞生危機，猶如達摩克里斯之劍高懸於人類頭頂。造成這場危機的因素紛繁複雜，不僅涉及病原體自身的進化、醫療中的過度使用、不合格藥品誘發的抗藥性、不同經濟體的利益糾葛，甚至還牽涉到醫療倫理的困境。

本文經授權節選自《耐藥菌小史》（中信出版集團2021年5月第一版），標題和註解為編者所加。前往“返樸”，點擊文末“原文鏈接”可購買此書。點擊“在看”並發表您的感想至留言區，截至2021年6月13日中午12點，我們會選出2條留言，贈書一本。

撰文 | Muhammad H. Zaman（霍華德·休斯醫學研究所（HHMI）研究員，美國波士頓大學生物醫學工程和國際衞生教授）

翻譯 | 金燁

2016 年12月，魯米娜·哈桑正好輪值負責血液培養台，當時她並沒有想着會看到任何異常現象。作為一名經驗豐富的臨牀微生物學家和病理學家，她在巴基斯坦最著名的阿迦汗大學醫院工作，管理着十幾名教職人員和初級醫生。該醫院以伊斯蘭教什葉派精神領袖的名字命名，不僅在卡拉奇龐大的校園裏接待患者，還在巴基斯坦各地擁有上百家分支機構，提供實驗和診斷性檢測服務。

卡拉奇的12月相當宜人，温度介於10攝氏度到21攝氏度。當時哈桑忙着檢查血液培養樣本，突然有樣東西引起了她的注意。培養結果有點兒不合邏輯。她看到了不同尋常的血液培養物，情況令人擔憂。她重新檢測了一遍，結果肯定了自己的發現。她面前的這份樣本對頭孢曲松產生了耐藥性，而頭孢曲松是用來治療傷寒的常規藥物。

注：傷寒是一種由傷寒沙門氏菌引起的可危及生命的感染。症狀包括久熱不退、疲勞、頭痛、噁心、腹痛、便秘或腹瀉，有些病人可能出現皮疹，嚴重病例可能會出現嚴重併發症，甚至死亡。通常情況下由受到污染的食物或水傳播。（來源：https://www.who.int/features/qa/typhoid-fever/zh/）

在巴基斯坦和許多環境衞生問題嚴重的其他國家，耐藥性傷寒並不罕見。雖然阿伯丁的傷寒暴發引起過恐慌，但當時有一大堆可用於治療的藥物。然而，從20世紀70年代起，傷寒病原體已逐漸對我們的藥物儲備庫產生了耐藥性。1972年來自墨西哥的報告表示，對抗傷寒的一線藥物氯黴素不再有療效。20世紀90年代，第二輪藥物氨苄青黴素、阿莫西林和磺胺甲惡唑–甲氧苄啶組合藥物，都紛紛失效。臨牀醫生再一次轉換藥物，這次用到的是氟喹諾酮類藥物。但是到了21世紀初，這類藥物也變得沒有作用了。如今，醫生手中剩下的最強效藥物只有頭孢曲松了。

最初，只有一份樣本表現出對該藥物的耐藥性，但隨着哈桑深入探究這一問題，她發現了一種趨勢。在接下來的幾天內，隨着哈桑和她的同事薩迪亞·沙科博士檢測了其他樣本，越來越多的樣本中出現對頭孢曲松耐藥的傷寒病原體。哈桑和沙科展開進一步調查。他們發現所有的耐藥性樣本都來自同一座城市——海得拉巴，距離卡拉奇東北部100英里（約160千米）的地方。哈桑和沙科給那裏的同事打了電話，請求他們也展開調查研究。他們還給負責海得拉巴一家兒童醫院的兒科醫生們打了電話。阿迦汗團隊現在有了法拉·卡瑪爾博士加入。卡瑪爾博士是一位兒科傳染病專家，他聯繫上了在蓋茨基金會工作的同事，這位同事開始在海得拉巴的水源和污水中採樣，並採取行動為市裏的兒童接種疫苗對抗傷寒。哈桑還與地方政府取得了聯繫，但對方似乎並不太擔心。

還有很多事情必須完成。哈桑和她的團隊開始每週都向卡拉奇地方政府發送報告，然後還將週報發送給位於首都伊斯蘭堡的巴基斯坦國立衞生研究院。即使面對政府的冷漠態度和媒體的興趣缺缺，哈桑也不願意放棄。

一直以來，從英國醫學院的學生生涯到在巴基斯坦的早期職業生涯，哈桑學會了如何拓展邊界。從開始在卡拉奇的麻風病房工作，到成為巴基斯坦抗菌素耐藥性網絡（PARN）的創始人之一，哈桑知道了如何堅持不懈。所以，當信德省政府反應冷淡，地方和國家權力機關興趣缺失，甚至也沒有能力聽懂情況進展的科學依據時，她沒有迴避或者退縮。相反，她開始看向更遠的地方。伊斯蘭堡國立機構的設備遠不是最先進的。除此之外，層層疊疊的官僚機構阻礙了巴基斯坦的決策進程。如果哈桑打算繪製出耐藥性的遺傳標記，以便了解這是否真正是多重耐藥性傷寒面臨的新情況，她就需要更多的幫助。

幸運的是，她手下的一名同事扎赫拉·哈桑博士曾經和戈登·道根教授一起工作過。道根教授是英國劍橋桑格研究所的傳染病耐藥性遺傳標記方面的專家，扎赫拉聯繫上了他。一開始，他的團隊對此並沒有多大的興趣，因為他們會定期收到對於病原體展開遺傳方面分析的請求。但扎赫拉不停堅持，道根最終同意從他們的樣本中抽樣檢查一下。扎赫拉的團隊選擇寄送出整整100份樣本，其中89份樣本具有耐藥性，而剩下的11份對一線藥物治療敏感。

與此同時，戈登實驗室的一位新進博士後聯繫了魯米娜·哈桑和她在卡拉奇的團隊。伊麗莎白·克雷姆在獲得麻省理工學院的博士學位之後，最近剛剛搬到英國。她成為連接桑格研究所道根實驗室和阿迦汗學院哈桑團隊的重要人物。很快，她就明白了，用於治療傷寒的一些藥物正在失效，而巴基斯坦醫院的選擇越來越少。克雷姆在道根的同意之下，將89份巴基斯坦樣本移到了檢查隊列的最前面。

克雷姆很熟悉最近發表的研究。這些研究準確描述了出現在伊拉克、巴勒斯坦、巴基斯坦、印度和孟加拉的耐藥性傷寒，但之前從來沒有過像魯米娜報告的那種暴發情況。克雷姆一旦開始仔細審視結果就發現了為什麼這種傷寒致病菌株對所有抗生素都具有耐藥性。這種菌株攜帶的基因賦予生物體對氯黴素、阿莫西林、氨苄青黴素和複方磺胺甲惡唑的耐藥性。這還不是全部，該耐藥菌株還攜帶一種突變，能夠對環丙沙星也產生耐藥性。這一發現與哈桑團隊看到的情況一致。令人震驚的是，這種傷寒致病菌，也就是傷寒沙門氏菌，已經從大腸桿菌那裏獲得一種質粒。正如萊德伯格和渡邊力證明的那樣，這種可移動的DNA單元是導致多重耐藥性的罪魁禍首。這種新型可移動DNA還讓傷寒致病菌對另一類藥物產生耐藥性——頭孢曲松。

團隊將所有發現彙總到一篇論文中，投稿給權威雜誌《柳葉刀》。編委會進展緩慢，要求他們提供更多的臨牀數據。但是，在克雷姆的大力支持下，哈桑一再堅持。終於，她們的文章於2018 年1月發表在《柳葉刀》上。很快，相關新聞在全球鋪天蓋地宣傳開來，登上頭條。

直到此刻，巴基斯坦政府才開始關注，但可選擇的解決方法也確實有限。大部分患者將希望寄予一種藥物——阿奇黴素。碳青黴烯類藥物是另一種選擇，但是價格昂貴，遠遠超過了貧窮公共衞生體系所能承受的範圍。況且，選擇碳青黴烯類藥物還要求靜脈輸液，相應的衞生標準在鄉村醫院很難實現。

到了2018年12月，巴基斯坦有將近5000人飽受傷寒致病菌株的折磨。這是首例已知的廣泛耐藥性傷寒暴發。美國疾病控制與預防中心向前往巴基斯坦的人們發出警告，並且報告説美國已經出現了廣泛耐藥性傷寒患者，這些人最近剛剛去過巴基斯坦。如今，每一家國際機構都建議使用阿奇黴素，但研究人員知道，最後一道防線終會開始出現裂痕，這不過是一個時間問題。

2014~2017 年，一支由來自美國或歐洲的研究員和臨牀醫生組成的國際團隊在尼日利亞、坦桑尼亞和馬拉維展開了一項大規模臨牀試驗，他們給成千上萬的兒童提供阿奇黴素作為預防措施。所有的兒童年齡都在5歲以下，無論生病還是健康都服用了此藥。在研究過程中，孩子們每6個月都會收到預防性劑量的藥物，為期兩年。所有兒童分為數量相當的兩組，總共有9.7萬名兒童收到了藥物，而另外9.3萬名兒童作為對照組，收到的只是安慰劑而非藥物。

研究結果相當驚人。在本次研究涉及的三個國家中，最為貧窮的尼日利亞的結果最具重要意義。在那裏，服用阿奇黴素的兒童組成員死亡率要比對照組的低18%。在馬拉維和坦桑尼亞，數字則要小得多，統計學意義也沒那麼重大。死亡率降低18%的試驗兒童組內，藥物在最小的兒童身上的影響最大——這些兒童的年齡都不滿6個月。在他們身上，藥物的改善作用讓死亡率降低了接近25%。

在全球努力改善兒童生存率的過程中，像這樣的數字相當罕見。這在2018年是一個大新聞。結論清晰明瞭：預防性服用阿奇黴素能夠拯救貧窮國家兒童脆弱的生命。報道一出，對於將強效抗生素作為預防性藥物使用的舉措，人們既欣喜萬分又憤怒不已，因為全球耐藥性可能會毀掉那些將這種藥物視作最後希望和救命稻草的社區。

領導這項研究的科學家是托馬斯·利特曼，他是加州大學舊金山分校的教授。利特曼在耶魯大學學習，並在約翰斯·霍普金斯大學接受過眼科學教育，20世紀90年代末他來到了加州大學舊金山分校。當我們談到抗生素研究的時候，可能不會想到這和眼科專家有什麼關係，但是兩者之間的聯繫可以追溯回幾十年以前。

其中的聯繫就是沙眼，這種傳染性眼病如果不及時醫治，就會有致盲風險。由沙眼衣原體引發的細菌性感染自青銅器時代以來就一直存在。1897年，該疾病第一次被美國歸類為危險的傳染性疾病。想要入境美國的海外移民必須接受沙眼衣原體檢測，一旦確診沙眼就會被立即送返歐洲。1913年6月，時任美國總統伍德羅·威爾遜簽署了一項法案，撥款資助消滅沙眼。隨着衞生條件改善，防範意識增強，以及治療方案得以改進，事實上美國已經根除了沙眼。但在世界其他地方，尤其是埃塞俄比亞和南蘇丹，問題持續存在。

在20世紀90年代末，科學家發現抗生素——尤其是阿奇黴素——能夠治癒沙眼。於是，2008年在埃塞俄比亞展開的一場規模有限的臨牀試驗表明，大量使用阿奇黴素可有效提高沙眼治療的效果，從而從根本上阻止其傳播。但是，還出現了意想不到的結果。將阿奇黴素作為預防性藥物大量使用，似乎還會全面降低兒童的死亡率。

由於2008年的試驗目的並不是研究死亡率，因此這一結論並不確定。但包括利特曼在內的許多科學家對此產生了興趣，決定深入調查，將自己的研究擴展到沙眼之外。提供阿奇黴素真的能夠提高兒童存活的概率，讓他們能夠在非洲極端的生活條件下活下去嗎？

這些科學家接觸了基金資助機構，提交了一個規模非常大的臨牀試驗方案。在方案中他們提出會給5歲以下兒童提供阿奇黴素，還會設置一個使用安慰劑的對照組。近代史上，還沒有如此規模的試驗。他們選擇了尼日利亞、馬拉維和坦桑尼亞作為試驗地點。比爾及梅琳達·蓋茨基金會正是利特曼聯繫的資助機構之一，經過來來回回多次磋商，基金會同意助他們一臂之力。

利特曼組織起一支來自多個研究機構的科學家團隊展開試驗。就像通常情況下那樣，項目進展緩慢。團隊用了將近三年的時間才獲得了必要的各類批准文件。科學家早已整裝待發，渴望着一旦手續到位，就積極展開試驗檢驗他們的假設：大規模預防性使用阿奇黴素能夠預防兒童死亡。

這項研究被命名為MORDOR，來自其法語名稱的縮寫（尼日利亞官方語言為法語），意為“通過口服阿奇黴素保持抵抗力以減少死亡率”。鑑於這個項目很快就會在科學界引起轟動，這一名稱縮寫恰好又讓人想到了托爾金《指環王》中神秘的末日火山，和項目本身相當契合。

到了2018年，結果相當清晰了。一年兩次用藥，為期兩年，能夠極大地提高尼日利亞嬰兒的存活概率。蓋茨基金會對此大加讚賞，這一事實表明我們能夠在能力範圍內採取干預手段，大幅減少嬰兒死亡率。但並非所有人都歡欣鼓舞。

仍有尚未得到回答的問題：為什麼預防性使用阿奇黴素會產生如此好的效果？利特曼團隊沒有明確的答案。他們做出了一系列假設：或許藥物幫助孩子們擋住了瘧疾，或許藥物改變了兒童體內的微生物羣，又或許藥物幫助他們與腹瀉或者呼吸道感染做鬥爭。所有情況都有可能，但無一被證實。而且“我們不能肯定”的説法無法讓科學家和臨牀醫生滿意，因為他們想要知道，單一藥物一年只給藥兩次，卻做到了更加複雜的干預措施做不到的事情，這是為什麼？

但是，還有一個更麻煩的問題，大家都不太願意提及。在細菌耐藥性與日俱增的今天，誰能夠無緣無故就給別人用抗生素？難道蓋茨基金會和利特曼不是在冒險嗎？在許多國家，比如巴基斯坦，阿奇黴素是人們最後的希望之藥。而這裏有一支科學家和專家團隊隨意拿它來做試驗，甚至讓沒有生病的兒童服用。

除此以外，如果尼日利亞制定這樣的政策，那麼其他國家是否會緊隨其後？臨牀試驗非常昂貴，不是世界上所有的國家都能夠像尼日利亞那樣展開同樣的謹慎實驗。但是沒有這樣的研究，就沒有任何人知道為什麼藥物能產生這樣的結果，每個國家又該如何決策，確定要大規模使用阿奇黴素呢？如果在尼日利亞，可以讓兒童服用這種藥物，在其他國家為什麼不行呢？

此時，另外一個熟悉的問題也冒了出來。研究假冒偽劣藥品後果的公共衞生研究人員對此表示擔憂。尼日利亞和其他發展中國家幾乎沒有實施質量檢控的法規條例。考慮到會大量使用阿奇黴素，那些假藥販子豈不是可以乘機而入？一旦人們能夠獲得質量低劣的藥物，後果將會很難解決，比如耐藥性增強等。況且，在環境中大量使用阿奇黴素也令人擔憂。眾所周知，抗生素穿過我們的各個系統，最終成為廢料進入自然環境，流入水中或藏入土壤中。在衞生條件糟糕的國家，這就意味着更多的人和動物會接觸到藥物。

利特曼意識到了上述所有問題，而且不牴觸批評意見。如果將大規模預防性使用阿奇黴素定為具體政策，就會出現耐藥性的批評意見，利特曼是接受的。但他也提出了一個沉重的問題：我們難道就默許全球10%的兒童活不過自己的5歲生日嗎？幾十年來，我們努力改善水質，提高衞生條件，或許已經這麼做了50年了，卻沒有取得任何實質性的進展。如果我們知道有一種簡單的干預手段，能夠拯救嬰兒和兒童的生命，我們為什麼不能做？

其他科學家還提出了另外一個問題：難道我們不是在給嬰兒的家長提供選擇的機會嗎？我們可以決定：要麼現在不干預，讓孩子們面臨高死亡率的風險；要麼現在降低死亡率，但20年後可能會有耐藥性提高的風險。他們將會怎麼選擇？當我向利特曼提出這個問題時，他反問了我一個問題：“如果我們在美國提出這個問題，人們會怎麼做？”

那天晚上用晚餐時，我問了我的妻子，如果我們面臨這樣的選擇該怎麼辦：要麼預防性使用抗生素，要麼直面高死亡率風險。我們一開始的反應是一樣的：讓每個人都預防性地使用抗生素，無論他們有沒有疾病，這種做法是錯誤的。我們來自巴基斯坦，在那裏，對那些飽受廣泛耐藥性傷寒折磨的人來説，阿奇黴素是他們最後的希望。僅過去的一年，我們就有朋友和家人不得不依靠阿奇黴素和傷寒做鬥爭。但是，當我們深入討論，又看着自己的兩個孩子想象自己身處尼日利亞時，我們不能百分之百保證會拒絕抗生素治療。