耗盡腺嘌呤可觸發三陰性乳腺癌凋亡_風聞

三陰性乳腺癌的雌激素受體、孕激素受體、人類表皮生長因子受體HER2均為陰性，對常用的內分泌治療和HER2靶向治療無效。癌細胞與非惡性細胞相比，對於代謝的依賴性有所不同。雖然針對代謝的靶向藥物很多，但是單獨用於三陰性乳腺癌獲得成功的臨牀試驗很少。

2021年6月8日，美國科學促進會《科學》旗下《信號傳導》在線發表美國哈佛大學、達納法伯癌症研究所、麻省總醫院、羅徹斯特大學、巴西聖保羅大學的研究報告，探討了三陰性乳腺癌患者細胞和細胞系的代謝弱點，尤其是可促進三陰性乳腺癌細胞凋亡和抗凋亡蛋白抑制劑敏感性的代謝弱點。

該研究通過高通量動態分析對干擾代謝的抗凋亡蛋白抑制劑進行篩選，發現煙酰胺磷酸核糖基轉移酶NAMPT抑制劑是最佳候選藥物。NAMPT是催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD合成的限速酶，NAD是細胞線粒體能量代謝轉化的關鍵分子。

NAMPT高表達的三陰性乳腺癌細胞系與非惡性細胞相比，NAMPT抑制劑可促進整體凋亡啓動並誘導對特定抗凋亡蛋白BCL-2家族成員的依賴性。

NAMPT抑制劑可促進三陰性乳腺癌細胞對抗凋亡蛋白抑制劑敏感。在三陰性乳腺癌患者來源異種移植模型中，NAMPT抑制劑FK866聯合抗凋亡蛋白MCL-1抑制劑S63845可減少腫瘤生長。

利用NAMPT抑制劑將NAD濃度降至臨界值以下，可耗盡腺嘌呤，從而觸發三陰性乳腺癌細胞凋亡啓動。

因此，該研究結果表明，代謝與線粒體凋亡信號通路之間存在密切的相互作用，利用腫瘤不同代謝弱點，聯合NAMPT抑制劑，可促進某些三陰性乳腺癌對抗凋亡蛋白抑制劑敏感，故有必要進一步開展人類臨牀研究進行驗證。