生產貴族紫的染料工廠裏，誕生了精神分裂症的解藥_風聞

這是人類歷史上首次擁有真正能治療大腦疾病的藥，人們開始相信精神疾病和其他的病一樣，可以通過藥物治療好，就像抗生素能治療感染一樣。

撰文 | 楊奔（美國西北大學）

2019年，一部台劇《我們與惡的距離》贏得了觀眾的好評，豆瓣評分至今保持在9.4的高位。非常難得的是，這部劇描述了精神分裂症患者不受控制的行為和備受折磨的情景。

精神分裂症（Schizophrenia），又譯思覺失調症，schizein源於希臘詞根schizo-，表示分裂，phrēn是詞根，表示心智。它是一種慢性且嚴重的精神疾患，在全世界影響着超過2000萬人。精神分裂症有三大主要症狀羣[1]：

1. 精神病症狀或陽性症狀（psychotic or positive symptoms）：包括視覺、聽覺、嗅覺、觸覺和味覺感官的改變，思維和行為的異常。常見的精神分裂主要症狀有幻覺（hallucination，包括幻視和幻聽）以及妄想（delusion）。

2. 陰性症狀（negative symptoms）：包括對生活工作失去動力和興趣，反社交、情感冷淡或遲鈍等。

3. 認知症狀（cognitive symptoms）：包括注意力和記憶的障礙。

一切從瘧疾開始

與其他疾病“先研究病”“再研究藥”的研究方式不同，現代精神分裂症的研究與藥物的發展密不可分。

而現代醫藥工業發展，尤其是抗精神疾病藥物發展則起始於抗瘧疾研究和紡織染料業。

瘧疾（malaria）是一種全球性寄生蟲傳染病，主要通過蚊子傳播，人和動物都會感染。生瘧疾會“打擺子”（發高燒），秘魯土著將金雞納樹皮入酒，用來治療發燒，後來發現這個法子也能治療瘧疾。由此，提取自金雞納樹皮的奎寧成為第一種有效治療瘧疾的藥物。

上世紀70年代，中國科學家從黃花蒿中成功提取青蒿素（artemisinin）用於治療瘧疾。研發團隊主要成員屠呦呦因此獲得2015年諾貝爾醫學或生理學獎。雖然現在發達國家和地區已不再有瘧疾流行，但截止2019年，全球仍有87個國家為瘧疾疫區，2.29億人新感染瘧疾，死亡40.9萬人，其中94%死亡病例在非洲國家[2]。

19世紀50年代，克里米亞戰爭爆發，軍隊醫療衞生條件差，大量英軍士兵感染了傷寒、霍亂、瘧疾。死於這些傳染病的人數遠大於戰死的人數，南丁格爾護士改善了野戰醫院的衞生條件，極大降低了死亡人數。對於瘧疾，當時唯一的治療就是從在金雞納樹皮中提取奎寧，但金雞納樹皮畢竟是有限的，英國急需找到一種人工合成奎寧的方法。

當時皇家化學學院（Royal College of Chemistry）的August Wilhelm von Hofmann（von是德國貴族頭銜，過去的科學家做出突出貢獻會被封為貴族、爵士等。現在封爵的大部分都是明星藝人，作為科學家有點生不逢時，當然我們做科研的目的也不是為了加官晉爵）認為可以從煤焦油——焦炭和煤氣加工的副產品——中合成奎寧，並將這個挑戰交給他的學生們。其中一個學生Sir William Henry Perkin爵士（當然當時他才18歲，還沒封爵，封爵是他去世前一年的事）接受了這個挑戰，在自家閣樓悶頭做實驗。Perkin是個勇敢且勤勞的孩子，要知道在他之前Hofmann的另一個學生在挑戰這個實驗的過程中不幸燒死了。

Perkin從煤焦油中分離出苯胺（aniline），再加入橙紅色重鉻酸鉀（potassium dichromate）粉末，結果合成出來的是瀝青狀的黑色殘渣，附着在燒瓶底部。顯然這不是奎寧。於是Perkin在燒瓶里加入酒精把殘渣洗掉，結果，見證奇蹟的時刻出現了——黑色殘渣變成了亮麗的紫色！這就是人類歷史上第一個合成染料“苯胺紫”。Perkin愛好繪畫，於是就把這紫色染在了自己的衣服上，發現染色效果很好。要知道在當時，紫色是很稀少的貴族顏色，紫色染料只能從一種海蝸牛的分泌物“紫色眼淚”中提取。

圖1. 2018年3月12日，Perkin誕辰180年的Google Doodle。

雖然Perkin沒有合成奎寧（二戰期間，日軍佔領印度尼西亞，使盟軍失去金雞納樹皮供應，日本雖擁有了金雞納樹，但因缺乏奎寧提取技術，日軍仍大量死於瘧疾，而此時美國最終實現了奎寧合成），雖然他的導師Hofmann覺得“苯胺紫”的合成微不足道，但Perkin還是在父親的資助下，和他的兄弟在自家後院辦起了染料工廠。很快，藉着歐洲皇室和貴族對時尚的追求，Perkin的紫色染料風靡一時。

於是，更多的染料公司成立了，其中包括現在的德國拜耳（Bayer）公司，瑞士諾華（Norvatis）製藥的前身Ciba，Geigy和Sandoz三家公司（諾華是這三家公司合併而來）。這些染料公司合成了更多的染料，而在合成新染料的過程中也合成出各種毒品和抗精神疾病藥物。

小貼士1

對染料和抗精神病藥物發展史感興趣的同學可以參考芝加哥大學精神科Wallace Mendelson教授的兩本科普書The Curious History of Medicines in Psychiatry和Molecules, Madness, and Malaria: How Victorian Fabric Dyes Evolved into Modern Medicines for Mental Illness and Infectious Disease；對毒品發展史和作用機制感興趣的同學可以參考西北大學藥理系Richard Miller教授的一本科普書Drugged。

腦子有病也能治好？

上世紀50年代，人們發現，兩個化學合成的新藥——在亞甲基藍染料（methylene blue）的結構基礎上合成的氯丙嗪（chlorpromazine，CPZ）和氟哌啶醇（haloperidol），及一個從天然植物中提取的藥物利血平（reserpine），可以用來治療精神疾病（結構見圖2）。

圖2. 最早的三個抗精神疾病藥物氯丙嗪、利血平、氟哌啶醇的化學結構。其中，氯丙嗪和氟哌啶醇是從亞甲基藍的結構基礎合成而來。

這是人類歷史上首次擁有真正能治療大腦疾病的藥，人們開始相信精神疾病和其他的病一樣，可以通過藥物治療好，就像抗生素能治療感染一樣（當時的另一大醫學突破是青黴素的分離和純化，該研究獲得1945年的諾貝爾醫學或生理學獎）。於是，針對精神分裂症藥物的研究就紅紅火火地開始了。

利血平最初是一款降血壓藥，也是歷史上第一款有效的降壓藥，提取自蛇根木。在傳統印度醫學裏，蛇根木用來解蛇毒、治療失眠和精神失常等各種疾病，傳聞聖雄甘地也將蛇根木做鎮靜劑使用。

上文提到的Ciba公司（Mueller, Schlittler和Bein等人）於1952年從蛇根木中提取出各種生物鹼，並系統研究了它們的化學結構和藥理學功能，同年推出藥物利血平，用來治療高血壓。在美國，Rustom Jal Vakil和Robert Wilkins因將利血平應用於降壓治療而分別獲得1957年和1958年的拉斯克（Lasker Award）臨牀醫學獎。

很快，現代神經藥理學的一位大牛Bernard B. Brodie於1955年發表了三篇Science文章，他和他的同事們發現，利血平能清空血清素（serotonin，又名5-羥色胺）：令神經細胞釋放血清素後，不能再儲存、釋放之[3-5]（參考小貼士2）。此時，未來的諾獎得主Arvid Carlsson正在Brodie實驗室做為期5個月的訪問學者，兩年後，Carlsson等人發現，利血平還能清空多巴胺（dopamine）[6]。

現在我們知道，利血平主要作用於單胺類（monoamine）神經遞質。通過抑制單胺類神經遞質的儲存，減少並清空單胺類神經遞質，利血平在外周交感神經起到降血壓的作用，在中樞神經系統起到鎮靜和抗精神病的作用。

小貼士2

神經細胞之間的連接部分由現代神經科學的奠基人之一Sir Charles Scott Sherrington（查爾斯·斯科特·謝靈頓爵士）命名為突觸（synapse）。突觸前的細胞釋放神經遞質（比如多巴胺），突觸後的細胞表達神經遞質受體（比如多巴胺受體），當遞質結合受體後便會激活（比如1型多巴胺受體）或抑制（比如2型多巴胺受體）神經細胞的活性。

圖3. 突觸的結構（點擊看大圖）。來源：https://www.genetex.com/Research/Overview/neuroscience/neurites_synapses （作者漢化）

神經遞質的釋放有點類似吹泡泡，在突觸前神經細胞裏，神經遞質儲存於一個個泡泡裏。當泡泡和細胞膜融合後，神經遞質就被釋放了出來。釋放出的神經遞質除了結合突觸後細胞上的受體外，還可以被突觸前細胞回收，再進入泡泡裏，用於下次釋放。細胞裏的神經遞質如果不進入泡泡裏，自由存在，就會被代謝掉。

利血平就能阻斷單胺類神經遞質進入泡泡，從而清空細胞裏的神經遞質，使細胞不能再釋放單胺類神經遞質。比如清空外周交感神經釋放的去甲腎上腺素，從而起到降壓效果；清空中樞神經系統釋放的多巴胺，從而起到鎮靜的作用。毒品可卡因（cocaine）則反之，它阻斷突觸間的多巴胺回收，從而持續激活多巴胺受體，就好像大腦裏持續大量地釋放多巴胺，使人一直處於亢奮愉悦狀態。

氯丙嗪合成於1950年，比利血平的提取早兩年。最初，法國藥廠Rhône-Poulenc在合成抗過敏藥的時候合成了鹽酸異丙嗪（promethazine），成為第一代抗組胺類（antihistamine）過敏藥。（Rhône-Poulenc最初也是個染料公司，後來經過重組合並，現在的製藥部門已經是世界第五大製藥企業Sanofi賽諾菲的一部分，而化學部門賣給了Solvay S.A. 索爾維集團，農藥部門賣給了Bayer拜耳製藥。）

手術醫生Henri Laborit發現，鹽酸異丙嗪有很好的鎮靜作用，於是建議Rhône-Poulenc藥廠優化結構，合成更穩定的鎮靜劑，最終促成了氯丙嗪的誕生。Laborit將氯丙嗪用於麻醉和鎮靜，同時發現，氯丙嗪也能治療精神分裂症。後來，又經過兩個醫生Pierre Deniker和Heinz Lehmann的推廣，氯丙嗪成為歷史上第一個真正治療精神分裂症的藥物。

這三位醫生也因為對氯丙嗪在精神分裂治療的臨牀研究而獲得1957年拉斯克臨牀醫學獎。同年，這一獎項還授予了另外兩名醫生（Robert Noce和Nathan Kline）對利血平在精神分裂治療的臨牀研究。

圖4. 1957年，拉斯克臨牀醫學獎授予5位醫生，表彰他們對氯丙嗪、利血平用於治療精神分裂等特定精神疾病的研究。（點擊看大圖）

浮出水面的多巴胺

雖然異丙嗪合成更早，但對其治療精神疾病的機制研究卻進展比較緩慢。直到1963年，Carlsson等人發現，異丙嗪和氟哌啶醇能阻斷單胺類神經遞質受體，主要作用於多巴胺受體，其次是去甲腎上腺素（noradrenaline或norepinephrine）受體[7]。

小貼士3

氟哌啶醇是由大名鼎鼎的Paul Janssen等人於1958年合成的。Paul Janssen是楊森製藥創始人Jan Janssen之子，事實上Jan Janssen的公司還只是個賣別人產品的代理商，Paul Janssen接管後才真正發展成藥廠。楊森製藥是中國改革開放後第一個在大陸辦廠的外國藥企：1983年在陝西漢中辦廠，1985年正式在西安成立西安楊森製藥。楊森製藥現為美國強生公司所有，強生的新冠腺病毒疫苗就是楊森製藥做的。因其對製藥業的突出貢獻，Paul Janssen於晚年被比利時國王封為男爵（Baron）。

單胺類神經遞質是大腦非常重要的一類神經遞質，大多精神疾病都跟單胺類神經遞質系統有關。三個主要的單胺類神經遞質是多巴胺（dopamine）、血清素（serotonin）和去甲腎上腺素（norepinephrine）（結構見圖5）。

圖5. 三種主要的單胺類神經遞質化學結構

小貼士4

Carlsson發表於1963年的這篇文章是有名的高引用文章（截止目前在Google Scholar上共引用2813次），卻發表在名不見經傳的小雜誌上（Acta Pharmacologica et Toxicologica），於是這篇文章也就成了這個雜誌發的引用最高的文章。

這篇文章的偉大不僅僅在於提出氯丙嗪可能阻斷單胺類神經遞質受體，更是因為Carlsson極為大膽、極具前瞻性地提出，在受體被阻斷後，反饋機制可能會反過來刺激神經遞質的合成、釋放和代謝。要知道在當時，中樞神經系統裏的神經細胞之間是電交流還是化學交流還存有爭議。

有人還專門比較過Brodie等人於1955年發的三篇Science文章的總引用和Carlsson1963年發在小雜誌上的這篇文章的引用數量[7]。如下圖所示，Brodie的三篇Science在發表後兩年引用就達到了頂點（圖6左），而Carlsson的文章（圖6右，白色正方形）在發表大概15年後，引用才達到頂點。經查閲Google Scholar，到目前為止，前者共被引1158次，不及Carlsson的小雜誌文章引用量的一半。

圖6. 來自參考文獻Curzon G. 19908.

當被問及為什麼要把這麼重要的文章發表在名不見經傳的小雜誌上時，Carlsson説：“對我來説，最重要的是我的發現能儘快發表。當時是這樣，現在我也依然這樣認為。如果文章沒有獲得足夠的注意，那剛好給我更多時間進行深入的研究，而不用擔心被我的競爭者發現。”（原話：The most important thing for me at that time, and still is, that our observations be published as soon as possible. If they are not paid much attention to at the outset this will give me time to further elaborate on my findings before my competitors even know about them.[8]）

Carlsson因為對多巴胺的研究與Paul Greengard、Eric Kandel（埃裏克·坎德爾）共享了2000年的諾貝爾生理醫學獎。Greengard主要研究的是多巴胺受體的信號通路，多巴胺如何改變神經細胞活性（具體請參考本系列即將推出的下一篇文章）；Kandel則以aplysia（海蝸牛）為模型研究學習記憶。Carlsson於2018年去世，Greengard於2019年去世，Kandel還在世，推薦大家閲讀他的自傳《追尋記憶的痕跡》（In Search of Memory: The Emergence of a New Science of Mind）。

圖7. 2000年諾貝爾生理學或醫學獎三位得主。

Carlsson這篇1963年的文章也常常被錯誤地認為是提出多巴胺理論的文章，但事實上，Carlsson本人的觀點更傾向於單胺類神經遞質（包括多巴胺、血清素和去甲腎上腺素）異常導致精神分裂症，而不僅僅是多巴胺的問題。真正的多巴胺理論是Jacques Van Rossum於1966年正式提出的“多巴胺受體的過度激活可能是精神分裂症的病因”（原文：Overstimulation of dopamine receptors could then be part of the aetiology (of Schizophrenia).）[9]。

未完待續

就在精神分裂症的研究熱鬧開展之時，另一邊，帕金森症的研究者也沒閒着。科學家發現，多巴胺在帕金森症中，也佔有重要的地位，並最終找到了抗精神分裂藥物的作用靶點——多巴胺受體。關於多巴胺與精神疾病的關係的理論模型，直到今天還在進一步修改完善中……

參考文獻

[1] NIH/NIMH, https://www.nimh.nih.gov/health/topics/schizophrenia.

[2] WHO World Malaria Report 2020, https://www.who.int/publications/i/item/9789240015791.

[3] Shore PA, Silver SL, Broide BB. Interaction of reserpine, serotonin, and lysergic acid diethylamide in brain. Science. 1955 Aug 12;122(3163):284-5. doi: 10.1126/science.122.3163.284-a. PMID: 13246633.

[4] Pletscher A, Shore PA, Brodie BB. Serotonin release as a possible mechanism of reserpine action. Science. 1955 Aug 26;122(3165):374-5. doi: 10.1126/science.122.3165.374. PMID: 13246642.

[5] Brodie BB, Pletscher A, Shore PA. Evidence that serotonin has a role in brain function. Science. 1955 Nov 18;122(3177):968. doi: 10.1126/science.122.3177.968. PMID: 13274056.

[6] Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature. 1957 Nov 30;180(4596):1200. doi: 10.1038/1801200a0. PMID: 13483658.

[7] Curzon G. How reserpine and chlorpromazine act: the impact of key discoveries on the history of psychopharmacology. Trends Pharmacol Sci. 1990 Feb;11(2):61-3. doi: 10.1016/0165-6147(90)90318-3. PMID: 2180160.

[8] Baumeister AA. The chlorpromazine enigma. J Hist Neurosci. 2013;22(1):14-29. doi: 10.1080/0964704X.2012.664087. PMID: 23323529.

[9] van Rossum JM. The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1966 Apr;160(2):492-4. PMID: 5954044.