【疫苗簡史】如何評價一款（支）疫苗（球隊）的保護（戰鬥）力_風聞

作者 | 王新宇

轉載自公眾號“華山感染”

不少讀者在後台留言，提了很多高質量的問題，我們儘自己可能回覆大家，同時也對大家的信任和支持表示由衷的感謝。當然，碰到有雷同的問題，由於筆者時間精力有限也就不一一回復，大家可以參看精選的留言。

留言中，關於本人存在某種醫學情況（比方説高血壓、糖尿病、服用激素等），詢問能否接種新冠疫苗的問題很多，關於這類問題，筆者已經在京港論壇的公眾號中有過論述，大家可以通過鏈接進行閲讀。【科普健行】新冠疫苗到底能不能打？臨牀大夫該如何把握

但有個問題，也就是如何客觀評價一款疫苗的保護效果，似乎在很多讀者的心頭一直是一道解不開的結，反覆在後台留言。

我們知道，由於新冠疫情的全球大流行，在不到一年的時間裏，世界各國一下子獲批了近10款新冠疫苗，大家自然會比較不同疫苗的保護效果。因此，每一篇新發表的疫苗臨牀研究的論文都會成為焦點。那麼，究竟應該如何客觀評價一款疫苗的保護效果呢？

正好歐洲盃開幕，“疫苗簡史”的最後一篇，我們就蹭一蹭歐洲盃的熱度，通過如何評價一支足球隊來打比方，一起來討論下如何正確評價一款疫苗，這個非常重要的問題。

如果你不是球迷，那關係也不大，因為本文不是討論足球技戰術的，如果你知道在足球比賽中，每支球隊上場人數有11個，也就差不多了。

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評價一個疫苗的保護力就好比評價一支球隊的戰鬥力

對於一款疫苗的實際保護效果的數據，往往來自於大規模的III期臨牀研究數據。但是，在不同的臨牀研究中，由於疾病的流行情況不同，參加臨牀研究受試人羣選擇的不同，評估時間窗口的不同，對於保護效率會產生較大的影響。

就像要給一支足球隊打分，不踢幾場比賽你是不能評價其優劣的。然而對於兩支球隊的比較，除非是同場競技來踢一場，你也很難説誰比誰一定好多少。

正因為此，除非是直接頭對頭的研究，我們通常對於不同臨牀研究的保護效果數據不進行直接比較，而只是就事論事，評估該疫苗在該研究中的保護效率。

但是，實際情況中，就像在一屆歐洲盃中並不是每兩支球隊都有同場競技的機會一樣，兩種疫苗也很少有機會在一個臨牀研究中進行頭對頭的直接比較。這時，就需要一個評價指標，間接地反應一支球隊的戰鬥力，或者是一種疫苗的保護力。

打過FIFA或者實況足球的同學一定知道每支球隊都會有一個綜合評分，這個評分間接反應了一支球隊的強弱。而評價一款疫苗的保護力，我們也需要這樣一個指標，我們稱其為疫苗保護力的相關性指標(Correlates of Protection，CoP) 。

確定一款新疫苗的CoP對其開發至關重要。也就是説，保護相關性是一種可以撇去臨牀試驗具體情境干擾，來評判疫苗保護效果的一種指標。

有了這種指標，便可以允許進行許多理論和實踐的推斷。比方説，對於不同生產批次的疫苗，便可以進行效力一致性的評價，同時也可以檢測CoP對易感個體與免疫個體的區分。其也將可以為在計劃免疫中從一種疫苗製劑過渡到另一種疫苗的決策提供參考依據。

當然，這種評價指標可能是絕對的，即存在一個閾值，高於該閾值，保護是確定的，也可能是相對的，即較高的值在數量上比較低的值更具保護性，但即使在高水平，在偶然情況下也會偶爾出現較低級別的保護。

此外，存在相關性，這意味着由疫苗誘導的不止一種免疫功能與保護作用以疊加或協同方式相關，因此一種疫苗的保護效率也可能不是單一指標可以反應的。就像一支球隊有前鋒，前衞，後衞，守門員等位置一樣，疫苗的保護力也是由不同的免疫機制來發作用的。

關於 CoP 需要記住的一點是，許多不同的功能評價指標都可以作為 CoP。血清和粘膜抗體有不同的類型，而 T 細胞，無論是 CD4+ 還是 CD8+，都可以以多種方式發揮作用，包括直接作用於感染細胞、幫助 B 或其他 T 細胞、分泌細胞因子，甚至T 調節細胞還可以對免疫反應有下調作用。

在設立CoP時，研究者總是希望簡化免疫學，以確定保護原則，但我們應該知道，人類的免疫系統是複雜的和冗餘的。

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疫苗的保護效果，可以分不同的層次

對於新冠疫苗，大家糾結於接種疫苗後為什麼還會有部分人發生感染，但研究也告訴我們，接種疫苗後即使發生感染，很多也是輕症或無症狀感染。

這也就告訴我們，評估一種疫苗的保護效果，可以分不同的層次，是免於感染，還是免於發病，要求不同，設定的指標一定是不一樣的。

就好比歐洲盃小組賽，每個球隊根據自己的實力，設定的目標是不一樣的。有的衝着冠軍去，小組賽當然是力爭第一，而有的實力弱一些，能夠出線便是實際的目標。

疫苗同樣如此。

我們來看個實例，脊髓灰質炎疫苗接種後，產生的血清抗體可以預防癱瘓，因為病毒必須通過血液從咽部或腸道傳播到中樞神經系統，但是高水平的血清抗體並不足以免於感染，因為我們知道，脊髓灰質炎是一種消化道傳播的疾病，如果要預防感染，則需要通過粘膜水平的抗體預防，或者是局部產生的免疫球蛋白 (Ig) A抗體或 IgG 抗體擴散到鼻咽和腸粘膜表面。

另一個例子是肺炎球菌疫苗。研究發現，如果血清中通過酶聯免疫吸附試驗 (ELISA) 測到0.20 至 0.35 μg 的抗體，便可以預防肺炎球菌造成的菌血症。然而，如果要預防肺炎、中耳炎和鼻咽部攜帶，則需要比這個抗體高 10 倍的水平。

這兩個例子就是告訴大家，低水平的抗體或許就能夠防止嚴重疾病，但是要免於感染，抗體的水平需要足夠高。

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大多數球隊都是靠前鋒進球的

就像大多數球隊主要是依靠前鋒進球的一樣，大多數的疫苗也主要是依靠誘導機體產生抗體來實現保護作用。

許多病毒和細菌病原體通過病毒血症或菌血症到達靶器官；因此，很容易理解血液中的循環抗體可以阻止病原體通過血液侵犯靶器官。一些病原體僅在粘膜上覆制，但在那裏，抗體的局部存在也是預防性的。抗毒素抗體可以限制白喉、破傷風等產毒菌的發病。在狂犬病中，病毒的複製發生在附着到神經元之前的皮下組織中，疫苗所起到的作用就是防止狂犬病病毒在侵入神經元之前引發抗體。

此外，抗體的被動給藥對許多感染也有效，也可以通過疫苗接種來預防。事實上，甲型肝炎疫苗的功效是可以預測的，因為誘導抗體水平比注射丙種球蛋白後顯示出的保護水平高一千倍。

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中和抗體才是球隊的真正球星

每支足球隊需要一個超級球星來發揮作用一樣，比如葡萄牙隊中的C羅，在疫苗的世界中，中和抗體才是發揮保護作用的中流砥柱。

我們説到，抗體必須是中和抗體，也就是説抗體必須是能夠和病原體表位具有強有力結合能力的。我們舉兩個例子來説明這個問題。首先是關於風疹疫苗的，在一項比較兩種不同的風疹疫苗效果的研究中，通過測定中和抗體或血凝抑制試驗兩種方法來測量抗體的滴度。結果是兩種疫苗都誘導了血凝抑制抗體，但一種刺激產生了相當多的中和抗體，並被證明是也更具保護性。

在HIV疫苗那回，我們介紹了在泰國進行 HIV 疫苗試驗的情況，同樣是對抗體功能重要性的一個典型的例子。該研究企圖用兩種疫苗序貫接種的方法同時誘導體液和細胞免疫，但研究最終並不成功。進一步的分析發現，該接種方案確實產生了顯着水平的抗體依賴性細胞毒性抗體，但幾乎不會產生中和抗體。這好比一支沒有超級球星的球隊，前鋒挺多，但能進球的沒有。這説明抗體可以通過多種機制進行保護。 

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即使產生了高水平抗體，也並非萬無一失

那麼有了超級球星，是否就能保證贏球呢？老球迷一定知道，並非如此。

研究發現儘管高水平的抗體比低水平的抗體更具保護性，但在某些疫苗中，即使產生了高水平的抗體，但依舊可能出現突破感染，也就是象二戰時法國的馬奇諾防線並非萬無一失。

在一項對流感血凝素抗體反應與疾病保護之間關係的回顧性分析中發現，當抗血凝素滴度為 1/40（通常被認為是可接受的抗體水平）時，只有大約 50% 的疫苗接受者受到保護；即使滴度高出四倍，也會發生突破性感染。

同樣，百日咳疫苗接種後，高水平的百日咳抗毒素水平可以保護受試者避免家庭暴露和非家庭暴露，但如果只是中等水平的抗體的話，依然會發生輕度疾病。由於家庭成員之間會有更多的接觸，因此需要更高的抗體水平來預防家庭內感染。

還有一種可以突破防線的情況是大劑量感染。之前説過，脊髓灰質炎疫苗接種後產生的高水平抗體在預防神經系統麻痹方面非常有效。然而，腸道免疫卻成為免疫防線的漏洞，當大量病毒來襲時，就可能突破抗體編織起的防線。

一項研究對先前接種活疫苗和滅活疫苗的受試者進行了兩種不同劑量的口服活疫苗感染攻擊試驗。兩種劑量分別是800 或 600,000 TCID 50（中值組織培養感染劑量）。結果發現，活疫苗接種者有 3% 的幾率被低劑量攻擊感染，15% 的幾率被高劑量攻擊感染，而 30% 的死疫苗接受者可能會被低劑量感染，70% 被高劑量攻擊感染。

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有些球隊，當前鋒啞火時，後衞也可以進球得分

當前鋒啞火時怎麼辦，後衞挺身而出幫助進球，贏得比賽。當抗體水平低下時，能依靠的或許就是細胞免疫了。

我們來看下麻疹疫苗的例子。我們知道，麻疹疫苗是一種減毒活疫苗，現在已經明確如果體內測量到 120 mIU抗體水平，就表明對臨牀麻疹具有保護作用。如果抗體水平提高到1000 mIU，便可以提供保護，免於亞臨牀感染。然而，研究卻發現如果是T 細胞缺陷的人，會出現持續的病毒血症，甚至導致嚴重和致命的麻疹，但是如果是B細胞缺陷的人，雖然體內不會產生針對麻疹的抗體，但並不會出現嚴重的麻疹。此後的動物實驗表明，麻疹特異性 CD8 + T 細胞是抑制病毒血症所必需的。也就是説並不是抗體水平越高就一定能有保護力，在沒有抗體產生的情況下，部分感染的控制有賴於細胞免疫。

我們再來看下預防天花的痘苗病毒，這同樣是一種活病毒。接種痘苗病毒的個體需要 B 細胞和 T 細胞來克服複製病毒並獲得免疫。然而，研究發現在先前接種過疫苗的人中，抗體滴度在接種疫苗後 多年後會下降到原有抗體1/20 到 1/32的水平，這時即使暴露在天花病毒下，人體也只是有輕微的繼發感染，或許提示 CD8 + T 細胞反應在沒有抗體或抗體水平很低的情況下也是有幫助的。

在滅活流感疫苗的研究中，評價疫苗的保護效果似乎很簡單：測定血凝素的抗體或中和抗體水平。然而實際情況並不簡單，在兒童中似乎需要更高水平的抗體，這可能是因為之前沒有流感感染。老年人的抗體反應可能較差，但 CD8 + 細胞毒性 T 細胞產生的顆粒酶也可通過限制複製來預防有症狀的感染。

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有些球隊，全隊的支柱就是後衞線

我們知道，有的球隊教練別出心裁，會擺出所謂的“無鋒陣”，所謂出人意料，出奇制勝。

在疫苗也有類似情況，比如結核的BCG疫苗，抗體似乎不是控制疾病的主要機制，特定 T 細胞亞羣的刺激與保護相關。 這時，不是“鋒無力”，而是所謂的全隊都是後衞的鐵桶陣。

通常認為 T 細胞反應是卡介苗 (BCG) 疫苗能夠保護結核的重要因素，其中，γ -干擾素的分泌被認為是重要的。對牛分枝桿菌的研究表明，分泌γ -干擾素的 T 細胞與奶牛的保護性免疫之間存在相關性。 

另一方面，瘧疾疫苗也是 T 細胞反應重要性體現非常好的一個例子。雖然疫苗也產生了針對環子孢子蛋白 (CSP) 的抗體，但它們似乎不是真正的保護因子。而含有 CSP 的 RTS,S 顆粒會誘導機體產生可以腫瘤壞死因子 (TNF)-α 的 CD4 + 細胞，這些細胞似乎可以預測保護作用。

就像後衞分為左邊後衞，右邊後衞和中位一樣，T細胞也具有眾多功能類別，因此關於 T 細胞反應的保護相關性顯然還有很多需要了解的地方。儘管 CD8 + T 細胞的細胞毒性顯然是最重要的保護功能之一，但 CD4+ T 細胞存在於許多種類中，它們對 B 和 T 細胞具有不同的輔助功能，通過細胞因子分泌直接或間接影響保護。

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有些球隊，踢的就是團隊配合

看球的球迷一定知道，最好的球隊一定踢的是團隊足球。而好的疫苗，或許產生保護力也是不同免疫機制協同發揮作用的結果。

多個相關因素共同決定保護能力的一個很好的例子同樣來自流感疫苗的研究。我們知道，流感的減毒活疫苗是鼻腔給藥接種的，可以同時誘導產生血清抗體和鼻腔 IgA 粘膜抗體。當對再接種一劑鼻內疫苗的接種兒童的研究發現，如果受試者在接種第二劑活疫苗時，體內缺乏兩種抗體的話，病毒排毒率很高，如果同時具有兩種抗體的話，則病毒排毒率較低，如果只有一種抗體，則病毒排毒率中等。因此，這兩種抗體應該是協同進行保護的。

聯想到我國正在研發的通過鼻腔給藥的腺病毒載體新冠疫苗，或許也能利用類似的多重保護機制來增強疫苗的保護力。

百日咳疫苗，無論是全細胞還是無細胞的，都含有多種細菌成分。毒素和粘附因子在發病機制中很重要，研究表明，針對其中任何一種的抗體可降低風險，而針對多種毒力因子的抗體可進一步降低風險。T 輔助細胞 (Th) 1 和 Th17 反應與保護的持續時間具有相關性。

帶狀皰疹是脊背神經節水痘病毒重新激活的結果。目前的兩種帶狀皰疹疫苗要麼是由大量減毒活水痘病毒組成，要麼是由病毒的gE蛋白組成。在這兩種情況下，疫苗都會引發抗體和細胞免疫反應。

評價帶狀皰疹疫苗產生保護力相關性最好的指標是 CD4 + T 細胞淋巴細胞增殖指數，但是研究發現保護力也與病毒糖蛋白抗體的水平呈正相關性。這説明細胞免疫或許起到了主要作用，使得病毒在背根神經節中保持潛伏，但中和抗體可能在皮膚中和病毒的作用也很重要。

#SUMMARY#

評價一種疫苗的保護力並不簡單

正如愛因斯坦所説：“一切都必須儘可能簡單，但不能更簡單。”我們在上面已嘗試將這一主題簡化為簡單的原則，但必須認識到，在實踐中通過幾個指標來全面完整地評價一種疫苗的保護效果是困難的。

我們必須認識到免疫系統是有冗餘的，在大多數情況下接種疫苗後的主要發揮作用的是血液中中和病原體的抗體。當然，根據疫苗的不同，發揮作用的抗體也有所不同。但在抗體不足的情況下，細胞免疫提供了備份，細胞免疫可與抗體協同作用或彌補其不足。還有一些情況，體液免疫和細胞免疫是協同作用的。

好了，最後一講作為額外加出來的課程，內容提到了不少免疫學的術語，大家如果看不懂也不要緊，只要知道，評價疫苗的保護力，並不是一件簡單的事。

就像歐洲盃才剛開賽，誰如果現在就能預測出最後的冠軍，那也是一件不容易的事。同時，也請各位熬夜看球賽的同學也要注意休息，充足的睡眠有助於接種疫苗後產生高水平的抗體。