陳根：腫瘤免疫治療，發現新興免疫檢查點分子阻斷新機制_風聞

文/陳根

免疫系統24小時晝夜不停地工作，使得人們的健康得到有效的保護。正常情況下，人體內的免疫T細胞是可以監測並清除腫瘤細胞的。然而，腫瘤細胞卻可以通過偽裝自己而逃避免疫系統的監測。

科學發現，在很多種類的癌細胞表面，都會有一類蛋白叫做PD**-****L1，當腫瘤細胞表面的PD-L1與免疫T細胞表面的PD-1結合後，**T細胞將減少增殖或失去活性，從而失去了識別和打擊腫瘤細胞的能力，腫瘤細胞得以躲過免疫系統的攻擊。

像PD-L1這種可以抑制免疫細胞功能的關鍵靶點則被稱之為免疫檢查點。而通過抑制這些靶點從而重新啓動激活免疫功能的藥物就是被熟知的免疫檢查點抑制劑。。免疫檢查點阻斷已在多種癌症中顯示出前所未有的持久臨牀反應。然而，並非所有患者都能收益於PD-1/PD-L1抗體。

基於此，發現更多的免疫檢查點分子則成為科學研究的重要方向。TIM-3，就是一大新興的免疫檢查點分子，因其在抑制免疫細胞抗腫瘤反應方面發揮關鍵作用，被視為作為“PD-1”的良配，或將為無法獲益於PD-1抗體的癌症患者帶來新的希望。

免疫檢查點蛋白TIM-3是抗腫瘤免疫的負調節因子，是TIM家族的成員，TIM家族由TIM1-TIM8八個成員組成，其中TIM1、TIM3和TIM4在人類中發現。TIM3是一種Ⅰ型膜糖蛋白，表達於終末分化的CD4+T細胞亞羣，如Th1細胞、Th17細胞、Tregs和CD8+T細胞亞羣1型CD8+T細胞(Tc1)，但不表達於Th2細胞。

TIM**-3也在B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞和單核細胞上表達**。但正如TIM-3名字中所體現的那樣，目前關於它的研究主要集中在T細胞上，TIM-3被當作是慢性病毒感染和癌症模型中 T 細胞耗竭的標誌分子。

儘管已經有多個靶向TIM-3的藥物進入臨牀試驗，但阻斷TIM-3的抗腫瘤活性機制仍然模糊，因為TIM-3在很多其他免疫細胞上也有表達，T細胞之外的免疫細胞是否有參與其抗癌作用，甚至起到更重要的作用成為疑點。

現在，來自哈佛醫學院的Vijay K. Kuchroo團隊在《自然》期刊發表重要研究成果，他們發現**，**阻斷樹突狀細胞（DCs）上TIM-3，可能對於增強抗腫瘤免疫有着更為關鍵的作用。

為了搞清楚TIM-3的具體功能機制，研究人員使用了大量的條件性敲除小鼠模型。他們發現，在同時敲除CD4和CD8+ T細胞中的TIM-3後，腫瘤生長得到一定的抑制，但不是非常顯著；而特異性敲除CD8+ T細胞、調節性T細胞或NK細胞中的TIM-3，均不影響腫瘤的生長。

**研究人員通過單細胞測序結合流式細胞術發現，**腫瘤中DC1s和遷移型DCs（migDCs）的TIM-3高表達。在特異性敲除DCs中的TIM-3後，腫瘤的生長得到了顯著的抑制，且這一作用比敲除T細胞的TIM-3要更強。

小鼠實驗也證實，在敲除DCs的TIM-3後，腫瘤中抗原特異性的CD8+ T細胞比例顯著升高，並且具有更強的殺傷潛力。説明抑制TIM-3可增強抗原特異性免疫反應。

總的來説，這項研究發現相比於T細胞，DCs上的TIM-3可能在腫瘤免疫中發揮了更為關鍵的作用，這一發現對於人們之前的認知有一定的顛覆意義。無疑，阻斷TIM-3是一種有前途的癌症治療方法，而這些發現都將為阻斷TIM-3添磚加瓦。