胰島素髮現100週年，看糖尿病治療的十座豐碑 | 《自然》_風聞

今年是胰島素髮現100週年，胰島素的發現為護理1型糖尿病患者帶來了革命性的變化。在過去的100年裏，科學家們對不同類型的糖尿病的病理發生有了更為深入的理解，這也帶來了患者護理方面的長足進步。日前，《自然》網站上列舉了糖尿病研究歷史上的重要里程碑。今天，藥明康德內容團隊將與讀者分享其中的精彩內容。

1922年：胰島素的最初發現和首次使用

1921年，Frederick Banting醫生和他的助手Charles Best先生開展了一系列實驗，研究胰腺如何與碳水化合物的代謝相關。他們去除了幾隻狗的胰腺，讓它們出現糖尿病的症狀，然後給這些狗注射胰腺的提取物。實驗結果表明，注射胰腺提取物能夠降低狗的血糖和尿液中葡萄糖的水平並且改善它們的健康。這些結果顯示，胰腺分泌物與碳水化合物的代謝相關。

隨後，他們和加拿大化學家James Bertram Collip一起成功從胰腺提取物中純化出胰島素並且開發了能夠大量生產的手段，讓它可以用於給患者使用。

1922年，14歲的1型糖尿病患者Leonard Thompson接受了胰島素注射並且獲得症狀改善。研究人員在1922發表的論文中指出，這些結果無可質疑地表明胰腺提取物對於某些1型糖尿病患者來説具有治療價值！

這一發現激發了使用胰島素治療1型糖尿病的迅速進展。Banting醫生與生理學家John Macleod因為對胰島素的研究在1923年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

Banting醫生（右）和他的助手Best先生與實驗中使用的狗的合照

（圖片來源：NobelPrize.org, Credits: University of Toronto Archives）

1965年：糖尿病的胰島病理學研究

雖然胰島素的發現給糖尿病患者的治療帶來了革命性的變化，但是糖尿病的病理生理學機制在隨後幾十年裏卻仍然未能得到澄清。在1965年，一項重要的組織學研究發現，在早髮型糖尿病（我們後來稱為1型糖尿病）患者中，分泌胰島素的β細胞大幅度減少（少於正常值的10%），而且大部分急性疾病患者的胰島周圍和胰島內出現炎性浸潤（inflammatory infiltrates），這意味着β細胞正在受到“外來因素”的攻擊。

這一組織學特徵與晚髮型糖尿病（2型糖尿病）的組織學特徵不同，在2型糖尿病患者中，β細胞體積通常為正常值的40-50%。

這些對早髮型糖尿病患者的研究幫助揭示了糖尿病患者胰島中發生的病理過程，最終導致改善患者預後的新療法的誕生。

1978年：糖尿病併發症的先驅研究

上個世紀中葉，人們已經認識到糖尿病與包括神經病（neuropathy）、視網膜病和腎病等一系列退行性疾病之間的聯繫。然而，這些併發症與血糖控制之間的精確關聯還沒有得到足夠的重視。比利時醫生Jean Pirart在1977年發佈了長達30年的縱向研究，對4398名糖尿病患者的血糖控制和併發症狀況進行了分析（這項研究首先在1977年以法文發佈，在1978年翻譯成英文）。在研究的頭25年裏，總計對這些患者進行了接近21000次檢查。這項研究的患者數目和隨訪時間在當時都是史無前例的。Pirart醫生和他的同事們的研究成果反映了血糖控制狀態與併發症之間的關聯，並且展現了通過控制血糖，有望降低併發症風險的前景。

1979年：人工合成人類胰島素的誕生

胰島素在1921年被發現後，使用豬或牛胰島素控制血糖得到廣泛應用，挽救了很多患者的生命。然而，從動物胰島中提取的胰島素有多種侷限，它們控制血糖的效果參差不齊，而且可能造成過敏反應。這都是由於患者的免疫系統產生了針對胰島素的抗體。

隨着重組DNA技術的發展，在1979年，基因泰克（Genentech）的研究團隊在PNAS上發表論文，首次報告成功合成人類胰島素。在隨後的臨牀試驗中，人工合成的人類胰島素不但表現出與動物胰島素類似的降低血糖的功效，而且表現出良好的安全性。

基因泰克的研究團隊在實驗室裏的工作照片

（圖片來源：參考資料[2]）

美國FDA在1982年批准人工合成胰島素上市。這也是美國FDA批准的首個基因工程製造的產品。它不但是糖尿病治療領域的重大進步，也是生物技術領域的重大突破，為FDA批准更多治療性重組蛋白奠定了基礎。如今，FDA已經批准了超過100種重組蛋白療法。

1987年：揭示腸促胰素的作用

攝取營養物質後腸道能夠分泌刺激胰島素釋放的因子的概念在上世紀初就出現了。在1932年，比利時生理學家Jean La Barre提出了腸促胰素（incretin）這個詞。在上世紀60年代，科學家們發現，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖更有效激發胰島素的分泌，從而激發了對腸促胰素的尋找。

在1987年，兩篇重要論文驗證了胰高血糖素樣肽（GLP）和胰島素分泌之間的關係。研究人員使用人工合成和從動物中提取的GLP-1片段，在體外試驗中發現它們能夠刺激胰島素的分泌。這些研究為進一步探索GLP-1在葡萄糖穩態中的功能奠定了基礎。

現在我們知道GLP-1具有多種功能，包括抑制胰島的胰高血糖素分泌，胃排空和進食，以及刺激β細胞的增殖。

對腸促胰素的研究激發了多種基於提高GLP-1水平或者模擬GLP-1功能的糖尿病療法的開發，目前多種基於腸促胰素的療法在廣泛用於治療2型糖尿病患者。

1997年：大慶研究揭示健康生活方式對預防糖尿病的影響

肥胖是導致2型糖尿病的重要風險因子。在過去半個世紀裏，2型糖尿病發病率的爆發與肥胖症的流行並行。雖然創新療法在控制2型糖尿病方面表現出顯著療效，但是減輕全球疾病負擔的重要手段之一是預防糖尿病的發生。

圖片來源：123RF

在1986年，首個旨在通過行為干預（包括健康飲食和/或鍛鍊）來降低2型糖尿病發病率的大型隨機對照試驗在中國大慶啓動。研究人員入組了577名葡萄糖耐受異常的個體，隨機進入對照組（n=138），或接受三種生活幹預措施之一（n=438）：飲食、運動或飲食加運動，干預期為6年。

6年之後，對照組出現2型糖尿病的累計幾率為67.7%，飲食組這一數值為43.8%，鍛鍊組為41.1%，鍛鍊＋飲食組為46%。這一研究表明，健康飲食和/或鍛鍊可以降低2型糖尿病的患病風險。

在2019年，大慶糖尿病預防研究的30年隨訪結果發表在柳葉刀子刊。研究表明，與對照組相比，聯合干預組的糖尿病發病中位延遲時間為3.96年，發病風險降低39%（HR 0.61，95% CI 0.45–0.83; p=0.0015）。

2006年：向治療糖尿病的幹細胞療法進發

在1998年，首個人類胚胎幹細胞系的誕生開啓了使用幹細胞療法治療多種疾病的可能性。而1型糖尿病尤其適合這一策略，將能夠生產胰島素的胰島β細胞移植到患者體內可能提供具有長期療效的療法，甚至治癒的可能性。

在2006年，Novocell公司（現名Viacyte）的研究團隊在Nature Biotechnology上發表論文，描述了將人類胚胎幹細胞分化成為能夠分泌胰島素、胰高血素等多種激素的內分泌胰島細胞的過程。

在2008年，這一團隊通過將人類胚胎幹細胞分化的胰島內胚層移植到小鼠體內，成功在動物體內分化出對葡萄糖敏感的內分泌細胞，並且證明這些細胞能夠幫助小鼠抵抗高血糖。

2014年：“人工胰腺”系統改變患者生活

對於1型糖尿病患者來説，將血糖水平控制在正常範圍內能夠推遲或者預防併發症的發生。然而對於患者來説，每天多次檢測他們的血糖，並且根據血糖水平計算胰島素用量是一個重大生活負擔。

持續血糖監控系統和先進胰島素遞送系統的進展，讓科學家們終於能夠開發出將血糖監控和胰島素遞送結合在一起的“人工胰腺”系統，這種系統通過算法計算胰島素用量並且自動給藥，大幅度減少了患者的負擔。

“人工胰腺”系圖示（圖片來源：參考資料[3]）

在2014年，一項隨機交叉臨牀試驗顯示，一款能夠自動遞送胰島素或胰高血糖素的可佩戴“人工胰腺”系統，與胰島素泵相比，為青少年和成人1型糖尿病患者提供更好的血糖控制。

如今已經有數款“人工胰腺”系統獲得監管批准在美國和歐洲上市。更多系統在大型臨牀試驗中接受檢驗，有望為更多患者減輕他們每天管理糖尿病的負擔。

2016年：腸促胰素藥物在控制血糖方面的作用

在過去15年裏，靶向腸促胰素（包括GLP-1）的藥物已經成為一類有效的控制血糖藥物。基於GLP-1在調控血糖方面的作用，多種GLP-1受體激動劑已經被開發出來，用於在2型糖尿病患者中降低血糖。它們包括基於GLP-1的albiglutide，liraglutide，dulaglutide和semaglutide；以及基於exendin 4的exenatide和lixisenatide。

在2016年發表的一篇系統性回顧和比較分析表明，GLP-1受體激動劑具有良好的耐受性。而且，多項臨牀試驗結果顯示，與安慰劑相比，GLP-1受體激動劑能夠降低2型糖尿病患者動脈粥硬化心血管疾病的風險和腎病風險。

最新的結果顯示，這些藥物還具有治療2型糖尿病以外的潛力。例如，semaglutide近日獲得美國FDA批准用於治療肥胖症和體重超重患者。它在治療非酒精性脂肪性肝炎患者的臨牀試驗中也表現出可喜的療效。

2019年：新一代降糖療法在降低心血管疾病方面的作用

在2008年，美國FDA和歐盟EMA發佈指南指出，糖尿病藥物開發商在開發過程中需要更全面地評估在研藥物的心血管安全性。

在2015年，SGLT2抑制劑empagliflozin在EMPA-REG臨牀試驗中表現出顯著降低複合心血管結局風險的效益。此後，其它SGLT2抑制劑也在臨牀試驗中表現出心血管益處。

2019年發表的一項薈萃分析顯示，在包含34322名患者的3項大型臨牀試驗中，不同的SGLT2抑制劑將主要不良心血管事件（MACE）發生幾率降低11%。此外，SGLT2抑制劑在降低慢性腎病（CKD）風險方面也表現出益處。這些益處隨後在未患有2型糖尿病的心衰患者和慢性腎病患者中也得到了驗證。

在2019年發佈的另一項薈萃分析發現，GLP-1受體激動劑在多項臨牀試驗中也能夠將MACE發生率降低12%。

新一代降糖療法的這些新增益處為2型糖尿病的管理帶來了革命性的變化，為患者和醫生們提供了更多選擇，降低了糖尿病帶來的慢性併發症的負擔。

《自然》網站還列舉了糖尿病研究歷程中的其它重要突破，包括闡明1型糖尿病的自身免疫反應機制，發現影響2型糖尿病的遺傳因素等等。點擊文末“閲讀全文/Read more”，即可訪問《自然》官網，瀏覽100年來在糖尿病研發領域的更多里程碑。

參考資料：

[1] Milestones in diabetes. Retrieved June 17, 2021, from https://www.nature.com/immersive/d42859-021-00002-5/index.html

[2] CLONING INSULIN. Retrieved June 17, 2021, from https://www.gene.com/stories/cloning-insulin

[3] Boughton and Hovorka, (2019). Advances in artificial pancreas systems. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw4949