PD-1之後，下一個必爭之地：ADC大戰一觸即發_風聞

　　近兩年ADC藥物在臨牀試驗中證實了其治療價值，已逐漸成為國內外抗體藥物研發的熱門方向。

　　文丨小米

　　2010年6月21日，輝瑞的吉妥單抗（商品名：Mylotarg）宣佈全球退市。

　　吉妥單抗原本是惠氏製藥的產品，輝瑞於2009年鯨吞惠氏，獲得這款藥物。2000年的時候，吉妥單抗通過FDA的快速審批渠道上市，用於治療急性粒細胞白血病。

　　這款藥物上市的時候默默無聞，退市時倒是引發大量爭議，討論點集中在當年FDA的審批上。吉妥單抗是自從FDA開始設立“快速審批程序”的綠色通道以來，第一款經此通道上市後又退市的藥品。

　　按照要求，經快速審批程序上市的藥品，製藥企業需要在應用的同時開展後續臨牀研究，以證明其安全有效。但吉妥單抗2000年上市後，惠氏一直到2004年都沒有啓動承諾的“上市後研究”。後續開展的研究證明：吉妥單抗不但沒有好的治療效果，還會導致肝、肺的併發症。

　　輝瑞收購完惠氏，正遭遇一大堆整合上的問題，吉妥單抗帶來的麻煩猶如雪上加霜。所以輝瑞快刀斬亂麻，索性讓吉妥單抗退市了事。

　　當年的輝瑞或許沒想到：它錯過的是一個百億美元市場容量的重磅藥物。因為吉妥單抗是全世界第一款抗體藥物偶聯物，也就是今天市場上炙手可熱的ADC。

　　6月9日，榮昌生物研發的維迪西妥單抗（商品名：愛地希）獲得國家藥監局的上市批准，這是中國首款獲批上市的ADC藥物，用於至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者的治療。

　　在榮昌生物之前，國內僅有兩款ADC藥物，全部為跨國藥企產品。2020年2月，國家藥監局批准**羅氏的恩美曲妥珠單抗（商品名：赫賽萊）**上市。赫賽萊適用於接受了紫杉烷類聯合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療後仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。2020年5月，**武田製藥旗下ADC藥物——維布妥昔單抗（商品名：安適利）**也獲批上市。

　　全球市場上，目前輝瑞、武田、阿斯利康、GSK、吉利德、第一三共、安斯泰來等眾多跨國藥企共計11款ADC藥物獲批上市。根據相關機構預測，今後5年ADC市場規模到預計將超過164億美元。

　　在短短的幾年時間，為何ADC藥物成為各大藥企的必爭之地？這背後的商業邏輯是什麼？

　　輝瑞錯失良機，ADC從2017年起爆發

　　ADC藥物是由抗體、連接子和毒素三部分偶聯組成。這種藥物通過一個化學鏈接將具有生物活性的小分子毒性藥物連接到單抗上，單抗作為載體，將小分子毒素靶向運輸到目標細胞中，從而起到殺死腫瘤細胞的作用。

　　通俗地講，這款藥物能將癌細胞精準“固定”，大大提升化療藥物殺死腫瘤細胞的準確度，是抗腫瘤細胞的特效藥。

　　**早在1913年，全球免疫學之父Paul Ehrlich就提出“魔法子彈”的理論。**細胞毒性藥物能夠同時殺死健康細胞和癌細胞，但如果對毒性藥物進行優化，使小分子毒性藥物利用單抗作為載體，就可以精準殺死癌細胞，減少對健康細胞的毒性。

　　這是ADC藥物最初的理論雛形。不過蛋白質重組工程技術在當時並不成熟，因此ADC的研究僅存在於實驗室階段。

　　惠氏製藥是ADC藥物的先驅，2000年時就上市了吉妥單抗。但是它太超前了，以至於全球第一款ADC並不成熟。吉妥單抗沒能成為全球抗腫瘤藥物的“一哥”，反倒讓FDA連帶着一起捱罵。

　　儘管如此，輝瑞還是沒有放棄吉妥單抗。在進行了大量研究、調整給藥劑量和治療方案後，輝瑞在2017年又將這款重磅藥物重新推向市場。

　　不過這時的ADC市場，早就不是2000年時惠氏一往無前的模樣。

　　2011年，**武田製藥和西雅圖遺傳學公司聯合開發的安適利獲批在美國上市；**2013年，羅氏的赫賽萊獲批上市。2017年，輝瑞一口氣獲批了奧英妥珠單抗（商品名：Besponsa）和吉妥單抗兩個ADC；2019年，羅氏的泊洛妥珠單抗（商品名：Polivy）、安斯泰來的Padcev以及阿斯利康第一三共聯合開發的Enhertu分別獲批；2020年，吉利德的Trodelvy獲批。

　　根據《全球抗體藥物偶聯市場洞察2020》的數據顯示，ADC藥物市場2011-2014年的複合年增長率約為87.2%，其中安適利與赫賽萊佔據50%以上的份額。

　　安適利由西雅圖遺傳學公司負責美國和加拿大市場，武田製藥負責全球其他市場，而赫賽萊是羅氏獨享的品種。因此在整體銷售表現上，赫賽萊反倒是後發制人。

　　國內研發扎堆，重點押注HER2靶點

　　有數據分析，2026年全球ADC藥物市場容量將達100億美元，到2030年將突破150億美元。面對日益高企的市場需求，ADC領域因而成為各大藥企爭相佈局的重要賽道。

　　僅2020這一年間，涉及ADC項目的全球併購案已發生了7起。而吉利德宣佈以210億美元收購抗體藥公司Immunomedics的項目，最轟動業界的消息之一。多位全球醫藥投資專家均表示，這項投資的潛力非常大。

　　就在這筆交易公佈僅一天之後，默沙東也宣佈與西雅圖遺傳學公司達成收購協議，交易總額達到45億美元，其中42億美元涉及一款處於II期臨牀開發的LIV-1靶向ADC藥物。

　　阿斯利康、羅氏、第一三共、勃林格殷格翰等跨國藥企紛紛攜重金進入ADC治療領域。業內普遍認為，全球ADC行業的合作與併購，是今後在抗腫瘤領域的必爭之地，各家藥企都在未雨綢繆，提前佈局。

　　國內創新藥物也加速研發，力爭與跨國藥企一較高下。而榮昌生物的愛地希率先獲批上市，打響了國內ADC藥物的市場爭奪戰。

　　國內ADC領域近年來快速發展，據健識局不完全統計，申報臨牀的ADC新藥已達36款。從企業的申報數量來看，樂普生物申報數量為5款，遠超其他藥企，多禧生物、榮昌生物、恆瑞醫藥分別都以3款申報緊隨其後。

　　而在靶點的研發方向來看，2018年之前以HER2為絕對主流，同質化過度競爭之後整個領域趨冷。隨着阿斯利康和第一三共合作的DS-8201、吉利德Trodelvy等的陸續成功，HER2靶點再次掀起新一輪ADC藥物研發的熱潮。

　　HER2作為臨牀研發中相對成熟的靶點，或許是愛地希率先獲批的主要因素之一。國內也有企業瞄準這一靶點開發ADC。浙江醫藥的子公司新碼生物開發的ARX788，療效數據媲美DS-8201，安全性則有顯著優勢；科倫藥業的A166初步數據也表現出一定潛力。

　　硬幣也總有它的另一面，臨牀試驗既有成功，也必將會有失敗。

　　今年3月，百奧泰發佈公告稱，接連叫停兩項ADC藥物的Ⅲ期臨牀試驗。有分析人士認為，百奧泰在臨牀試驗做了些創新的嘗試，導致藥物進入癌細胞後無法釋放足夠的小分子毒素來殺死癌細胞，是其失敗的主要原因。

　　作為國內最早來到臨牀Ⅲ期ADC藥物的企業，百奧泰的失敗並未澆滅眾多從業者的創業熱情。恆瑞、石藥、科倫、東耀等均以重度佈局ADC藥物研發。

　　但越來越擁擠的賽道，讓業界擔心ADC會重蹈PD-1的覆轍。業內普遍認為，雖然先發優勢將會使企業獲得市場優勢，但最終若想勝出還需要產品、團隊、政策等多方因素權衡下的結果。

　　不可否認是的是，ADC藥物肯定是中國今後藥企的必爭之地，伴隨着巨大的未被滿足的需求，未來還會有更多競爭和產品湧入，競爭就日趨激烈。