陳根：導致神經病變的Tau蛋白纏繞，究竟如何損害了神經？_風聞

文/陳根

微管相關蛋白tau（microtubule-associated protein-tau，MAPT）是神經系統內神經元表達最高水平的蛋白質，對穩定神經元微管系統、調控神經細胞生長發育、以及神經傳導功能等具有重要作用。可以説**，tau蛋白****是維持神經元生存和功能的必需物質**。

然而，在病理條件下，tau蛋白可實施各種翻譯後修飾，包括磷酸化、乙酰化、糖基化、甲基化、類泛素化、裂解、構象改變、寡聚化和聚集，在胞內形成神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）。這些機制則可以損壞神經元和膠質細胞，導致其功能障礙、以及神經細胞變性。

其中，Tau蛋白病就是一組神經變性病，特徵為神經元或膠質細胞內病理性tau蛋白異常聚集、沉積；細胞內tau免疫反應性的異構體成分、形態學和解剖學分佈具有明顯異質性，所致臨牀認知和運動功能障礙表現既有相似和重疊、又具各自傾向特徵。阿爾茨海默症（老年痴呆症）就是最具有代表的****Tau蛋白病。

阿爾茲海默症最主要的特徵有兩種：第一種特徵是細胞產生的細胞外異常沉積形成的老年斑（β-澱粉樣蛋白堆積形成）。另一種特徵則是老年痴呆患者腦內神經元纖維會形成纏繞，從而影響大腦功能。

雖然早在一個世紀以前，科學家們就發現了tau蛋白聚集體的存在，但是迄今為止，tau蛋白聚集體在細胞中的作用仍然未能得到完全澄清。

現在，來自美國科羅拉多大學博爾德分校的研究人員稱，他們發現，tau蛋白聚集體不僅會在細胞內部吞噬核糖核酸（RNA），還會干擾一種名為RNA剪接的重要機制，從而影響細胞的蛋白質合成過程。

在這項研究中，研究人員從培養的細胞系和患有阿爾茨海默病類似症狀的小鼠大腦中分離出tau蛋白聚集體，之後利用基因測序技術來確定內部包含的成分。並且首次證實，tau蛋白聚集體中含有RNA，而RNA又****是與細胞正常合成蛋白質有關的關鍵性單鏈分子。

此外，研究人員還發現，tau蛋白會與被稱為核斑點的細胞結構相互作用，隔離並置換其中的蛋白質，並破壞RNA剪接過程。纖維狀聚合的tau蛋白不但破壞了核斑點，還從核斑點裏抓取RNA和蛋白碎片，並送入tau蛋白聚集體裏，一起進入細胞質。

這意味着，干擾mRNA的剪接的tau蛋白將會****影響細胞合成蛋白質的正常功能。而在進一步的研究中，研究人員也證實了這種類型的剪接缺陷在tau蛋白病患者腦內普遍存在。

當然，神經變性病中，不同疾病可有相同或不同解剖區域受累；隨疾病進展，受累解剖區域逐漸擴大；而臨牀表現主要由受累解剖區域決定，相關病理變化則起次要作用。複雜的神經機制也導致各疾病臨牀症狀複雜多樣，但這些遞增的瞭解也將為學界提供更多的機制和研發路徑，以更大限度為治療疾病創造可能。