陳玲玲：人類為什麼擁有如此少的蛋白質編碼基因？_風聞

　　4月28日，首屆“上海科技青年35人引領計劃”頒獎典禮在上海音樂廳舉行，評選出了35位獲獎者以及15位提名獲獎者。

　　在閉幕式上，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員陳玲玲做了主題演講，介紹了新型RNA的發現以及在其功能上的探索。

　　RNA，一個在生物課本上不難找到的專業名詞。但説到對它的瞭解，多數人會止步於″基因轉錄產生RNA″這類簡短淺白的描述。對於研究者來説，RNA如同一座尚待開掘的礦。

　　隨着研究的深入，非編碼RNA的家族成員持家非編碼RNA、小非編碼RNA紛紛揭下神秘面紗，為人所知。

　　那麼在龐大的基因組家族中，是否存在新類型的非編碼RNA家族？

　　如果有的話，它們具有怎樣的代謝規律和生物學功能？

　　以下為中國科學院研究員陳玲玲的演講全文，略有刪改：

　　大家好，我今天演講的題目是《新型RNA的發現與功能探索》。

　　我們知道生物性狀取決於基因。1958年提出的分子生物學的中心法則是指基因通過蛋白質起作用，而編碼蛋白質的RNA僅是遺傳信息的瞬時載體，本身不直接調控生物性狀。

　　研究發現，不同物種的基因組差別巨大。與模式生物線蟲和果蠅相比，人類基因組是它們的30倍之多。

　　然而令人感到驚奇的是，我們卻擁有的與這些模式生物相當的基因數，大約是兩萬個左右。

　　那麼，人類為什麼擁有如此少的蛋白質編碼基因呢？

　　除了已知人體細胞擁有更加複雜的轉錄和轉錄後的調控，這裏還不得不提另外一個龐大的分子家族就是非編碼RNA。非編碼RNA本身不需要翻譯產生蛋白質就可以調控生物性狀。

　　學界對非編碼RNA的研究，可以追溯到上個世紀60年代。人們在細胞中發現了持家非編碼RNA，包括核糖體RNA、轉運RNA等，它們是維持細胞生命活動所必需的。

　　在上個世紀90年代初，人們又發現了具有調控功能的小非編碼RNA，它們的主要作用是沉默基因表達，也由此被廣泛應用在基因治療、基因功能和農作物改良等方面，擁有這一發現的科學家也由此在2006年獲得了諾貝爾醫學獎。

　　大約在同一時間，2005年又有一大類龐大的更長的單鏈RNA家族走入人們的視線。它們是長鏈非編碼RNA，長度大於200個核苷酸，但是卻不編碼功能性的蛋白質或多肽。

　　它們是什麼，它們在做什麼，是現代生物學家們關注的重要科學問題。

　　過去十幾年的研究發現，這些之前被忽視的生物大分子事實上在基因組穩定性、細胞功能細胞增殖、生物性狀、性別決定和進化過程中扮演着重要的角色。

　　我在十年前回國建立我的研究團隊。在十年前學界普遍認為長鏈非編碼RNA在外形上就像mRNA一樣，5’端有帽子結構，3’端有長長的多聚腺嘌呤的poly（A）尾巴。

　　那麼在龐大的基因組暗物質中，是否存在新類型的非編碼RNA分子家族？

　　如果有的話，它們具有怎樣的代謝規律和生物學功能？

　　這是我帶領團隊在過去十年中所關心的科學問題。我們首先跳出了學界對長鏈非編碼RNA定義的範式，發展了一些新的研究體系，包括無poly（A）轉錄組RNA純化等體系，致力於去發現新類型的分子。

　　最開始的研究讓我們打開了黑暗基因組的另一扇門，我們發現人體細胞中事實上存在其他類型的生物大分子。

　　這種RNA兩端可以是小核仁RNA蛋白質組成的複合物，或者乾脆以環狀的形式存在，這使得它們在細胞中可以穩定地長時間存在。

　　如果説在早期2011年到2016年，我們對這些新分子的發現以及對新的規律的揭示，讓我們拓展了對未知RNA認識的邊界的話，在過去幾年中，我們主要致力於發現他們的生物學功能以及潛在的應用價值。

　　**事實上，單鏈的RNA可以呈環狀的形式存在。**早在1976年，植物學家就利用電子顯微鏡在病毒粒子複製的過程中發現了。

　　然而在隨後的幾十年的研究中，僅有零星的環形RNA被報道，且不被認為具有生物學活性。

　　我們用新的方法和國際上其他的團隊相繼證明了**環形RNA是普遍存在的，**我們還在深入地研究它們的加工和代謝機制。

　　過去的工作表明，它們是一類生成緩慢，一旦生成就會比較穩定地存在，並且具有特殊的雙鏈結構。這些結構可以使它們以羣體的形式存在，與免疫因子如PKR等相互作用，從而抑制這些免疫因子的活性。

　　在細胞受到一些病毒攻擊的時候，這些環形RNA而會被快速地降解和清除，從而釋放這些免疫因子參與免疫反應。

　　這一環形RNA抑制天然免疫反應也與人類疾病，如自身免疫病紅斑狼瘡密切關聯。

　　我國是紅斑狼瘡發生率比較高的國家，狼瘡患者達數百萬人。

　　我們發現在狼瘡患者來源的血細胞中，環形RNA表達是大大下調的，而天然免疫因子如PKR等是異常激活的。

　　更重要的是，如果我們在狼瘡患者來源的外周血細胞甚至T細胞中導入環形RNA，則可以看到它有效地緩解了PKR異常激活及其下游的炎症反應。

　　這些最初的實驗結果就提示環形RNA，這些新發現的分子可能在未來作為一種新型的RNA來治療相關的自身免疫性疾病。

　　除了發現環形RNA作為羣體的生物學功能，我們也與國內外其他的研究團隊發現單個的環形RNA，在細胞增殖或者是早期的發育過程中，起到很重要的調控功能。

　　總的來講，這是一個非常快的發展的一個領域。從2014年，人們看到環形RNA普遍存在，到2016年發現僅有個別的環形RNA可能具有生物學功能，到近年來很多的環形RNA具有生物學的功能被報道，這是一個非常激動人心的發現的過程。

　　我主要從事分子生物學研究，探索微觀世界的生命過程。

　　這些圖片顯示的是一個分子生物學實驗室的日常，我們看到移液槍，看到電泳槽，還有細胞的超淨工作台。

　　我們在1.5毫升甚至是更小的反應管裏，把上百萬、上千萬個細胞中所產生的生物大分子反應，用生物化學和分子生物學的方法呈現出來，再輔以細胞、幹細胞和模式生物來解析它們可能的生物學功能。

　　但是作為在微觀世界的行走者，我無比地希望能夠在單個細胞裏面看到我們所關心的RNA分子到底定位在哪裏，有什麼樣的生物學功能。

　　所以在這些年，我們也致力於把先進的細胞生物學研究手段應用於RNA生物學的研究。

　　這使得我們看到一個非常美的RNA世界，也讓我們感慨科學上的交融性。

　　圖中所示是2019年4月，天文學家拍攝的宇宙黑洞的照片，直徑在400億公里。

　　但是我們卻對這張圖片倍感熟悉。因為在2018年2月，我們就曾經用超高分辨率顯微鏡在細胞中捕獲過類似的場景。

　　它們是一個稱之為核仁DFC層的結構，直徑與黑洞比差無數個數量級。

　　事實上我們知道細胞極小，是頭髮直徑的1%，但是在細胞核裏卻含有近百個這種DFC環，他們組成具有功能的核仁，從而產生核糖體RNA，用於細胞生命活動。

　　這就提示宏觀世界和微觀世界在複雜性上非常相似。

　　細胞核是一個高度組織化的結構，裏面除了含有我們所熟知的遺傳物質DNA，還有很多具有不同功能的，由RNA和蛋白質組成的細胞核亞結構域。

　　這些亞結構域的組織失調，也與很多疾病甚至是罕見病密切關聯。

　　在過去多年的研究中，我們發現**這些具有特殊結構的長非編碼RNA，是細胞核亞結構域的重要的組織者和調控者。**而且他們表達失調也與異常的細胞增殖，比如小胖威利徵這樣的罕見病密切相關。

　　這些非常前沿的RNA的知識帶給了我們對一些疾病認知的全新思考。同時我們也希望將這些靶點非常明確的RNA與醫院展開合作，去發展精準的、微量的基於RNA的診斷方法。我們非常期望為相關疾病提供RNA方向的診療思路。

　　再回到我們最開始的大的問題，為什麼人類擁有如此少的蛋白質編碼基因？

　　我們今天講到這些新類型的分子，它們是轉錄後加工產生的，而且我們有實驗數據表明，這些新的分子在靈長類尤其是人體細胞中的表達量大大地高於其他的低等生物。

　　其次，即使是在基因組上保守的長非編碼RNA基因，我們也有實驗數據表明，人體細胞發展了一些全新的加工方式，可以在人的細胞裏面 retain一些特殊的常規編碼RNA的生物學功能。

　　基於這些最初的發現，我們有理由相信人體細胞可能擁有更加複雜的，具有功能的長非編碼RNA基因。

　　過去十年，在岳陽路320號大院子裏，我們實驗室做的這些工作在理論上揭示了轉錄組的複雜性和長非編碼RNA的多樣性。

　　這些非常具有原創意義的理論創新也有一定的臨牀應用的前景，它為我們更好地去認識細胞增殖和一些自身免疫病，提供了一些新的思考和新的框架。

　　這張PPT我們已經看到過，對於功能型小非編碼RNA來講，它的作用機制相當簡單，沉默基因表達，但是對於長和環的非編碼RNA，它們具有種類繁多、功能多樣、機制不同等特點，或許在未來它們具有更加廣泛的應用前景。

　　不論怎樣，我目前對這些大分子的瞭解只是冰山的一角，我認為在未來，我們對非編碼RNA功能機制及應用上的探索將惠及生命和健康。

　　今天在這個場合，我有被要求要講一些科研感悟。

　　一路走來，十年很快就過去了，我已經成為一枚妥妥的Mid－career的科研人員。

　　一路走來，也有很多做基礎研究的感悟，我想與大家分享三點：

　　第一，是敢於做別人不做的事情。

　　第二，不要重複做自己做過的事情，要跳出自己的舒適圈。

　　第三，認定了的科學問題、重要的科學問題，要有咬定青山不放鬆的韌勁兒，圍繞關鍵問題，不拘泥於各種研究手段。

　　我本人從事核糖核酸生物學的基礎研究，我們也致力於把基礎RNA的發現惠及人的生命健康。

　　我非常有幸生活在這個尊重勞動、尊重知識、尊重人才、尊重創新的時代裏。

　　我比35歲的你們年長一些，但是我想我們有一樣的夢想，就是在科技強國的征途中，為了早日實現中國夢而努力奮鬥。

　　這是我的研究團隊，從2011年至今，我們擁有帶着夢想，並且敢於為夢想而奮鬥的年輕人，有了他們才使得我們這些發現成為可能。

　　我還要感謝這些研究經費的來源，有了這些經費，才使得我們的科研發現一路向前。

　　謝謝大家。