發燒時掉進兔子洞_風聞

　　人的感覺究竟是如何產生的？深層研究後發現，構成「自我」的各種感覺，本身就是多種模擬信號的組合。這一解讀，就對人類的「靈性」本質發出了質疑。「靈性」是真實存在還是模擬，生物電信號模擬和數字信號模擬是否有實質上的區別？我們以發燒中感知到的不真實世界為例，來嘗試一輪深入的探尋。

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　　－文字稿－

　　人在發燒時，往往會更容易感覺到冷。一個符合直覺的解釋是：感覺到冷，是因環境温度下降，繼而體温降低所致。但事實上，即使環境温度不變，體温上升，人仍會感覺到冷，這是為什麼？

　　審視「感到冷」這個過程，我們可以將其拆解為幾個部分（接收刺激——傳遞信號——處理信號——動作反饋），分別由相應的細胞，組織，系統和器官，行使特定功能來完成（傳感器 —— 神經系統——神經中樞——肌肉，骨骼，腺體等等）。無論是神經系統，還是神經中樞，所傳遞和處理的都是生物電信號。

　　這就需要「傳感器」，將物理接觸轉化為可以被處理的信號。在人體內，「瞬態電壓感受器陽離子通道（TRP：transient receptor potential cation channel）」就是這麼一類可以將「温度」轉化為生物電信號的蛋白。

　　通過觀察總結，人們大致確定了TRPM8（TRP的一個亞種）的活性温度在15~26℃。在被激活後，TRPM8上的S1~S4所構成的「門」會被打開，並允許Ca2+、Na+順着S5、S6構成的孔進入細胞內 ，導致去極化和動作電位的產生 。動作電位順着神經系統一路傳遞到大腦，並最終轉化為具體的感受。

　　一種理論認為 ，在人的下丘腦處有一個體温「設定點」（體温調節中樞）。下丘腦在統合了温度信息後會與「設定點」做比較，再發出對應的信號給大腦，作為主觀判斷（感覺）的參考。同時，調動一些非意識層面的機制來使體温迴歸「設定點」（像是骨骼肌，內臟產熱；汗腺分泌，血管舒張等），這是人得以維持恆温的基礎。

　　「設定點」並非完全定死不動，比方説當神經中樞接收到炎症因子的信號後，「設定點」就會上升。此時，儘管體温未變，但是下丘腦判斷輸入體温小於「設定點」，就會一直給大腦打小報告，並且調動升温機制。這就是為什麼發燒的時候不僅主觀上感到冷，身體的各類表現（不流汗，血流加速，打顫）也是向着「升温」而去。

　　為了預防脆弱的腦細胞因長時間高温受損（體温>39℃），一些人往往用冰敷，對發燒病人的頭部進行物理降温。為了規避物理低温對組織的損傷，他們會在額頭皮膚上塗抹薄荷醇溶液來替代傳統冰袋。這是因為薄荷醇的「降温」實際上是走了「傳感器」的後門。在最近的研究中科學家們推測，是薄荷醇與TRPM8結合形成的構象變化（conformational change），導致通道被打開。

　　在沒有顛覆性的發現之前，以上都是暫定的較為有共識的結論。如果你希望獲得新知，解決問題，大可就此止步。因為接下來將要繼續深入，並會因此引出許多新問題。

　　首先，依「設定點」學説推導，薄荷醇帶來的「冷感」理應引發身體的保温機制（收縮毛孔和毛孔，打冷顫，升温）。但在實際的使用過程中，這樣的傳導關係並非是唯一的，存在大量「例外」。比如，使用大量薄荷醇塗抹後，很多個體還會出現又「冷」又「熱」的感覺。亦或是，在使用薄荷醇消炎的過程中，人們發現了它能起到舒張血管，散熱鎮痛的作用。從系統的整體性來看，這無疑與之前的説法相互矛盾。

　　為了解釋這種現象，一些研究者認為，由於TRPM8是多模（polymodal）的，會響應多種刺激（機械、温度、化學）並通過不同的生化路徑發出信號。當薄荷醇與一大片神經細胞接觸時，會產生大量不同的信號（其中就包含了舒張血管的信號）並被傳導至神經中樞。

　　信號處理是具有時序性的，神經中樞在處理信息時會因為神經結構的不同，優先處理一部分信息。就像老闆面前的多份報告，一些人喜歡先看好消息，另一些則喜歡先看壞消息 。由此，影響了後續反饋動作的順序。 

　　科學家還發現薄荷醇不僅和TRPM8結合，還會與TRPV3結合。TRPV3是一種非選擇性的陽離子通道蛋白，且活性温度在22~40℃。TRPV3與薄荷醇的結合會引起「熱感」並可能誘導促消解介質（SPM: specialized pro-resolving mediators）的生成，以達到消炎的目的。

　　簡單翻譯下就是：薄荷醇引起的感受和生理反應是個多成因的複雜問題≈我不知道。

　　好吧，既然在「系統性」的解釋上遇到了瓶頸，那麼我們往小了走，看看離子通道具體是如何被打開的。製藥行業對TRPM8感興趣是因為它不光廣泛存在於體表，在其他深層組織中也有它的存在，並可能與很多疾病相關。比如與偏頭痛易感的相關性，在前列腺癌、乳腺癌中的異常表達等等。尋找更多的TRPM8的天然結合體，或是探索其在不同温度下變形的機理，有助於科學家開發出更好的分子探針或是靶向藥。

　　但是問題就在於，當這種蛋白從天然的膜環境中被分離出來時，其結構很難維持完整和穩定。從2002年首次被發現至今，人們用XRD來確定其分子結構的嘗試並不理想，直到冷凍電鏡（cryo-SEM）的誕生為直接觀測提供了可能。但截至目前，我們對TRPM8是如何在温度變化下開門，又是如何與薄荷醇結合的機理，依舊停留在各種自相矛盾的猜測和假説之中。

　　此外，在複雜的人體系統中，感受器的輸入信號並不是可以觸發大腦「冷感」的唯一通道。受基因表達和環境馴化的影響，神經系統還會把「冷感」與其它輸入信號相聯繫。比如，看到藍色，嚐到茶酚，感到害怕等等。而這些機理，都有待人們去探明。

　　在生活中，構成我們已知概念的最小顆粒，往往是先驗的，不假思索的。「科學」和過去人類思維繫統最大的不同就在於此，它以「懷疑」為根基，用「真理」為靶，挑戰了所有「先驗性」的假設，並以此消解了我們過往所知的一切。就此不由分説的將人類拉入了一個「後現代」時期 ，一個學習趕不上發現的時代。