陳根：隨機對照試驗，滿足試驗限制有多難？_風聞

文/陳根

1992年JAMA（美國醫學會雜誌）的一篇題文章首次正式提出了循證醫學的概念。文章指出，對臨牀療效的評價應更加重視與臨牀有關的終點指標，憑藉直覺、經驗和病理生理的推論並不一定可靠，臨牀研究的結果特別是大樣本隨機對照試驗的結果才是選擇治療方法更為可靠的證據。

然而，臨牀試驗的入組標準通常有很嚴格的限制。要滿足各個國家和地區藥政監管機構在招募多樣化受試人羣方面的期望是有挑戰性的。對更快的藥物研發和更短的臨牀試驗招募時間的迫切需求，使得藥物開發的這一重要部分變得更加困難。

近年來，研究人員逐漸意識到應當減少臨牀試驗的限制，但****資格標準涵蓋方方面面，哪些標準可以適當放寬鬆，能放寬到什麼程度，依然缺乏足夠的循證證據指導。資格標準制定的主要難點在於臨牀試驗人羣與真實世界人羣存在差異，只有在真實世界人羣中才能評判標準制定是否合理，可現實中又很難進行高質量大樣本的真實世界隊列研究。

現在，這一難點卻在機器時代智能技術賦能下得到了解決。事實上，近年來，隨着電子健康記錄（EHR）的逐步完善，研究人員能夠從中獲得足夠多的真實世界數據進行研究。近日，來自斯坦福大學的James Zou教授，及基因泰克的Ryan Copping團隊就利用AI技術，實現了對資格標準的優化。

研究人員從非小細胞肺癌的臨牀試驗開始。大約80%的進展期非小細胞肺癌（aNSCLC）患者不符合臨牀試驗的資格標準，這也導致約86%的臨牀試驗由於無法按時招募足夠的受試者而終止。

大多數臨牀試驗將參與者限制為“低風險人羣”，比如年輕且健康的人羣，以提高樣本的一致性。然而，這可能將一些本能夠從試驗中獲益的人羣排除在試驗之外，從而無法獲得針對這部分人羣的安全性和有效性信息。

此次研究中，研究人員利用AI技術，開發出一個開源的人工智能工具，稱為Trial Pathfinder。該工具可以使用EHR數據模擬臨牀試驗，按照不同的入組標準自動整合EHR數據，並分析總體生存風險比率。同時，使用逆概率加權法來調整基線混雜因素和模擬隨機化。

**隨後，**使用真實世界數據模擬已完成的非小細胞肺癌試驗，證明一些常見的標準，比如實驗室檢查指標，幾乎不會影響試驗的風險比率。同時，使用數據驅動的方法將標準放寬，不僅能將入組人數擴大到之前的兩倍，同時總生存期的風險比率還降低了0.05。

通過Trial Pathfinder，研究人員使用每個試驗不同的入組資格標準對患者進行了限制，發現僅有30%接受過該治療的患者能滿足其入組要求。

並且，對入組標準進行限制之後並沒有降低患者的生存風險，有時甚至會增加患者的生存風險。**這意味着，**有很多不符合最初試驗標準的人，也有可能從該治療方法中獲益。

事實上，在過去的幾十年裏，FDA一直在努力使臨牀試驗能更精確地代表新藥獲批後最有可能使用該藥物的實際患者人羣，而達到這一目標的主要手段是通過拓寬臨牀試驗入組資格標準以解決特定病人羣體在臨牀試驗中代表不足的問題。現在，有了智能機器的賦能，一切都將有可能不同。