循證醫學時代，中國臨牀指南“及格率”幾何？_風聞

　　在中國的醫療領域，“方法學”甚至還是個有些陌生的概念。

　　撰文 | 韋曉寧

　　“大規模循證醫學證據有待完善，臨牀中會讓學生把課本、專業書、指南都要用上。”日前的中國臨牀實踐指南聯盟（下文簡稱“聯盟”）成立大會上，天津某三甲醫院血液科醫生張子澤（化名）告訴“醫學界”，近年血液科領域新出版的指南名目眾多，知識更新太快，“往往今年的指南才剛學完，沒有徹底，消化掉，新一年的新版指南就出來了”。

　　張子澤面臨的也是中國許多醫生會遇到的問題：醫療“循證時代”已臨，而臨牀指南作為循證醫療的主要載體，近年在中國數量增長迅速，足夠權威的卻不夠多——一些指南編寫未經****科學流程、隨機性較大，還有一些受企業資助，有潛在的利益衝突，可遵循性受限。

　　中國科學院院士韓啓德是聯盟的發起者之一，“很多病都是醫學會或者某某學會的成員坐在一起討論，把各自的經驗湊起來，制定出一個臨牀指南，然後大家在臨牀實踐中遵守，但這並不是嚴格意義上的循證醫學。”他曾在一場題為《醫學是什麼？》的演講中提到。

　　聯盟的另一位發起者是在1996年將循證醫學理念引入中國的王吉耀教授，她是復旦大學循證醫學中心主任，曾師從循證醫學創始人David Sackett，回國後編寫教材、制定本土評價標準、開班講課……“都沒有解決這個（指南質量）問題，所以一定要有一個平台來做。”王吉耀對“醫學界”表示。

　　於是，王吉耀和韓啓德共同倡議發起了聯盟，主要參與單位包括寧波諾丁漢大學、中國初級衞生保健基金會、北京康盟慈善基金會和北京生命綠洲公益服務中心。國家衞健委醫政醫管局局長焦雅輝稱其是一次行業內主動“自下而上”的行動——他們期望能通過這樣的行業聯盟，規範中國臨牀指南的編寫，並使其“最大範圍地應用”，助推我國循證醫學發展踏上一個新的台階。

　　聯盟已成立9個臨牀專委會，聘請多位臨牀專家擔任專委委員。圖/孟亮

　　****我國指南被推薦率曾不到30%，****僅有2.2%為循證指南

　　張子澤向“醫學界”指出，他所在的血液科有紅細胞疾病、白細胞疾病、淋巴瘤、漿細胞病，出凝血疾病等數個方向，每個方向下又有細分，幾乎都有指南；而指南又分診療、科技、醫藥等多個方面，不計其數，質量良莠不齊。

　　“到2019年，我國發表的全科指南數量已經超過1000篇。但質量提升和數量增加之間，沒有必然性。”中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院院長樊嘉坦言。

　　有研究分析了2006至2010年由中國大陸組織制定、並在中國大陸境內發表和收錄的327個臨牀指南，有57個（17.4%）未對如何制定指南進行任何描述。對剩餘270個指南採用指南研究與評價工具（AGREE）進行質量評價，結果顯示有77個（28.5%）指南被推薦使用，但其中只有1個被強烈推薦。

　　270個指南中，只有6個（2.2%）為循證指南，即報告了至少一個數據庫的檢索策略、對證據質量進行評價以及對推薦意見進行分級。

　　“我國指南制定的方法學質量較差。”上述研究得出結論。

　　另一個佐證是，專門收錄高質量循證指南的美國國家指南文庫（NGC）裏有數千部指南，而直到2016年，NGC才首次收錄了來自中國大陸的《萬古黴素治療藥物監測指南》，目前NGC裏僅有兩部中國指南。

　　國際上，世界衞生組織（WHO）和英國國家衞生與臨牀優化研究所（NICE）都曾發佈過指南制定的方法和流程，內容包括需要有臨牀、方法學、經濟學等多個領域專家的團隊，明確範圍和關鍵問題，形成證據分級和推薦意見等；**而在我國，“原來醫生做指南的時候，要找研究生找一些文獻，很不正規的。有的專家覺得這個內容是對的，就寫到指南里，隨機性太強。”**王吉耀説。

　　指南製作標準化程度低，不被醫生們認可和依從，將直接影響到指南的落地，醫療同質化由此受阻。王吉耀稱，同時還會有不同機構制定同一疾病的指南的情況，浪費了資源，有時還會有相互矛盾的地方。

　　此外還有利益衝突的問題。一項研究指出，2018年我國發布的92部臨牀實踐指南中，只有23部（25%）聲明瞭利益衝突，25部（27%）報告了資金來源。“制定過程尚不夠公開透明，避免利益衝突的制度還不完善。”韓啓德曾撰文指出，“正因為存在上述問題，我國現有的臨牀指南依從性很低，難以發揮應有的臨牀指導作用。”

　　對於臨牀指南的製作，焦雅輝以法律程序作比，“程序公正，才能保證結果公正”。有研究談到，理想情況下，一個國家的指南就應由專門機構與臨牀、公衞等專家合作完成，如英國於1999年成立的NICE，其先與國家健康發展署合併，後成為非政府公共組織。

　　而這次焦雅輝稱“自下而上”的聯盟，也屬於行業的、非政府性質的，其架構一分為二：一邊是臨牀各科的專業委員會，一邊是方法學組證據整合團隊，上設國際技術專家團和指導委員會，後者團隊由鍾南山等院士組成。聯盟致力於聯合多個醫學機構和學術組織，為我國的臨牀實踐指南制定者提供一個具備方法、資金、項目管理的平台。

　　“從技術層面對醫療行為進行最基本的約束。”焦雅輝如此理解權威指南應發揮的作用。目前，聯盟已成立重症、肝癌等9個臨牀專業組，聘請藥物經濟學、方法學等領域80多位專家，計劃5年內完成至少50個疾病領域聯盟指導委員會和專業組的建立以及相應的指南編寫。

　　****1部指南迴答26個問題，****查近5000篇文獻

　　在一部臨牀指南中，什麼是好的證據？綜合藥物可及性等多種因素，是否值得向醫生們推薦？證據分級標準和推薦意見強度標準，被視為指南的兩項關鍵指標。

　　聯盟成立大會上，諾丁漢寧波GRADE中心主任夏君與王吉耀、樊嘉等臨牀專家坐在一起，接受媒體的提問。GRADE是聯盟採用的“核心技術”，在2004年由加拿大的麥克馬斯特大學牽頭與包括WHO在內的十幾個國家和地區的研究機構聯合推出，代表了當前臨牀研究證據分級和指南推薦意見形成時相對最可靠的方法，是循證醫學領域當前最為重要的進展之一。

　　夏君告訴“醫學界”，按照WHO推薦的流程，臨牀指南製作可分為四個階段，GRADE方法貫穿其中：

　　1.確定閲讀對象和範圍，提出臨牀問題，並將臨牀問題轉化為科研問題；

　　2.針對每個問題，方法學團隊利用系統的文獻檢索、篩查、提取數據，形成對證據的系統評價；並對證據體的質量進行評級；

　　3.召開專家組的推薦會，方法學團隊與各科專家團隊逐個確認每一個臨牀問題下的證據，形成推薦意見；

　　4.指南的實施、評估與更新。

　　需要注意的是，雖然指南多是針對某種疾病，但絕不是僅需要某個學科的專家參與。

　　以諾丁漢寧波GRADE中心參與、2020年11月啓動編寫的《中國艱難梭菌感染診治及預防指南》為例，艱難梭菌感染是最常見的醫院感染之一，它是一種腸道感染，會涉及放射、外科、ICU、藥學、衞生經濟學、感染控制等多個學科，指南的專家組由18個專業39名專家組成。同時還要考慮患者的利益和偏好。

　　因此，從提出問題的第一步開始，就需考慮多樣化人羣的需求：相關科室的大夫分別會在意哪些問題？藥學、公衞專家有什麼意見？復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所主任醫師王明貴謂之“貼近臨牀”，“不然共識滿天飛，實際沒什麼人看”。

　　其次，當方法學團隊完成了證據整合，走向“推薦”又是關鍵的一步，需綜合考量各種社會因素，如藥物可及性、經濟成本、社會公平性等。

　　夏君曾參與WHO《出血性非洲熱臨牀管理指南》的制定，面臨一條推薦意見的選擇：若哺乳期的母親疑似患有出血非洲熱，要不要停止哺乳？高質量證據顯示了母嬰傳染的必然性，但考慮到指南外推應用的地區實際的衞生資源（缺乏替代母乳的營養來源）和人羣的受教育水平以及部落文化，該條推薦意見可能會引起當地社會恐慌、有損於嬰兒健康，這條推薦意見帶來的損害將會大於獲益，因而捨棄。

　　現實中，以WHO、NICE推薦的科學流程編寫指南的工程浩大而漫長。據中國醫學科學院北京協和醫院檢驗科主任徐春英介紹，《中國艱難梭菌感染診治及預防指南》團隊從126個臨牀問題中凝練出了26個關鍵問題，而後找了4850篇文獻，逐條審閲、歸類、分級，與專家確定推薦意見。

　　據悉，《中國艱難梭菌感染診治及預防指南》計劃用13個月完成，而這對於編寫一部臨牀指南來説時間並不算長——兩部被NGC收錄的中國指南編寫都花了3年時間，還有甚者需要5年。完成指南編寫後，還要經歷長達數月乃至數年的推廣過程，此後注意隨訪、更新和維護。

　　問題很快來了。張子澤非常期待有王吉耀等老前輩帶頭，為學科制定一些更為完善的指南，但他也同時向“醫學界”表明了他的憂慮：指南以循證證據為基，而高質量的循證證據本身就依賴於大型研究，後者也需要動輒數年的時間，這段時間內“新藥可能都更新好幾代了”，指南的前沿性如何保證？

　　循證與創新的平衡是更大挑戰

　　有如此憂慮的醫師不只張子澤一個。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院黨委書記、臨牀藥學研究室主任張玉坦言：“臨牀最好的證據不見得是正確的，大家在重症領域可以見到很多相反的例子。因為大家臨牀研究有限，實際上早期的推薦意見在後期被完全推翻的並不只一個。”

　　復旦大學附屬兒科醫院院長黃國英直言：“（指南）侷限性也很明顯，它僅僅基於目前的證據，對於疾病的複雜性、多樣性和緊急性顯然指南應對不了……指南是我們這些臨牀工作者要遵循的，但是對探索性的機構、組織，可能要有所放寬，否則無法進步。”

　　“對在座的各位的挑戰，一個是方法學的建立，更大的挑戰是如何來平衡循證和創新之間的關係。”焦雅輝感慨，“我們不能‘唯證據論’。”

　　雖説如此，除黃國英所説的“探索性的機構、組織”之外，**對大部分基層醫生來説，問題仍是指南的普及力度不夠、醫療同質化程度受限。**樊嘉稱，《原發性肝癌診療規範（2019年版）》制定後，中國抗癌協會肝癌專業委員會、中國健康促進教育協會在線上線下結合組織規範宣講、MDT多學科交流70餘場，覆蓋全國200個城市的50萬人次，用時一年，在推廣上可以説花了大力氣。

　　為何指南落地會如此之難？多位專家提到了我國各地區醫療水平的差異性。“方法保守，滿足不了頂級專家的需求；方法新，對基層醫生來説可能是空中樓閣。”張子澤説。

　　中國醫學科學院北京協和醫院內科ICU主任杜斌則提出設想：制定指南前，能否先設定某個使用範圍？“找大醫院的醫生，去給基層醫生制定指南，可能就會存在很大的問題。一些資源，在大城市可以消耗，在基層就做不到。”

　　無論如何，醫療同質化在我國始終是至關重要而又難以解決的問題。焦雅輝指出，在運用指南規範醫療行為之前，醫療同質化實際上首先要實現醫學教育同質化，而這並非一日之功。

　　夏君向“醫學界”指出，醫學研究不僅僅指“臨牀研究”，“證據整合”也應當是一個重要的組成部分。在英國，兩個學科是平行建設的，而她正是由後者出身，畢業於英國利茲大學的健康研究方法專業。這種學科建設方式源源不斷地輸送指南制定的專業方法學人才，也使得循證意識深入醫學生羣體。

　　而在中國的醫療領域，“方法學”甚至還是個有些陌生的概念。夏君表示，目前僅靠中國三個GRADE中心的規模是無法滿足我國臨牀指南制定的需求的，培養方法學人才，也是聯盟以及諾丁漢寧波GRADE中心下一步的工作重點。“指南制定過程對有興趣的醫生開放，培養種子選手，GRADE總部也會將相關課程漢化後在中國推廣。”夏君説。

　　“讓聯盟成為中國高質量指南的代名詞。”推廣循證醫學二十五載，今年已經七十六歲高齡的王吉耀確定了下一個目標。

　　聯盟成立倡議人韓啓德、王吉耀。圖/孟亮

　　參考資料：

　　1.韓啓德. 醫學是什麼[J]. 民主與科學, 2017(4).

　　2.胡晶, 詹思延. 中國臨牀實踐指南制定的現狀與建議[J]. 中國循證心血管醫學雜誌, 2013(03):12-13.

　　3.王吉耀, 唐金陵, 陳世耀. 再談循證醫學[J]. 中國循證兒科雜誌, 2017, 03(v.12):6-8.

　　4.韓啓德.審視醫學技術的發展方向[N].健康報,2018-06-19(2).

　　5.楊克虎, 陳耀龍, 李幼平,等. 中國能否應對指南挑戰?[J]. 中國循證醫學雜誌, 2013(06):6-8.

　　6.王彥博, 王強, 趙明娟,等. 2018年中國發布臨牀實踐指南利益衝突與經濟學證據的調查分析[J]. 醫學新知, 2020(2).