身體更乾淨，生命更脆弱？| 展卷_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2021-06-27 09:02
人，作為地球上佔據統治地位的物種，並不是一座孤島。無數微生物生活在我們的身體上，正如無數人生活在廣闊的地球上一般。人類-微生物組已經共同演化了數百萬年，正如真菌保護着切葉蟻，蟲黃藻餵養着珊瑚，今天的我們，也是微生物不斷塑造的結果。現代工業社會令我們身上豐富複雜的微生物組逐漸變得單一，也令人類種羣的處境變得更加危險。
撰文 | Scott Solomon（演化生物學家，萊斯大學生物學系教授）
翻譯 | 郭懌暄
雖然並不願意細想，但我們身上其實佈滿了外來的小生命體。毫不誇張地説，我們的皮膚完全被細菌和真菌所覆蓋，那些只有在顯微鏡下才能看到的小動物們將腿伸向各處。假若我們隨便看向一個人的嘴裏，就像每一位牙醫都會告訴你的一樣，將看到一個由細菌主導的完整的生態系統。而繼續向下到了消化道、胃，甚至更下面一點的小腸，就更是一片名副其實的微生物叢林。
有點諷刺的是，我們對人體解剖學和健康瞭解得那麼多，但對自己與微生物之間的親密關係遠遠比不上對其他動物與微生物之間相互關係的瞭解。許多動物與微生物之間存在共生關係，意味着離開了這些微生物它們將無法存活。其中一個例子就是中美洲和南美洲的切葉蟻，它們依賴真菌作為主要的食物來源。
在得克薩斯大學奧斯汀分校（University of Texas at Austin）我曾進行博士研究的實驗室中，烏爾裏克·米勒（Ulrich Mueller）帶領整個實驗室走在了研究螞蟻和微生物之間相互作用的最前沿。博物學家和科學家早在一百多年前就知道了切葉蟻並非自己食用樹葉，而是有效地利用真菌作為外在的消化系統，因為它們自身無法消化植物物質。除了真菌花園，蟻穴中的剩餘部分是相對無菌的環境。螞蟻對清潔程度的要求非常嚴格，它們將死亡真菌的殘片和已死的螞蟻搬到遠離珍貴作物的廢物室中。所以當一位加拿大微生物學家卡梅倫·柯里 （Cameron Currie）——米勒實驗室的一名博士後研究員，和我大約同時加入這個實驗室——發現另一種真菌也與種植真菌的螞蟻間存在普遍聯繫時，他感到大為吃驚。這種新發現的真菌是一種寄生蟲，學名為Escovopsis。它如果大量出現於蟻穴的真菌花園中，就意味着這個蟻穴命不久矣。
在挖一些切葉蟻的巢穴時，我們偶爾會在花園裏看到工蟻。它們幾乎完全是白色的，並不是在巢穴外常常見到的那種典型的鐵鏽色。在其他種植真菌的螞蟻物種中，螞蟻的頸部下方可以看到一小塊白色。柯里發現那其實是在螞蟻身體外部生長的一層細菌。但不同於他發現的那些寄生性真菌，這些細菌似乎對螞蟻無害。相反，它們還具有預防疾病的作用，通過產生抗生素來防止真菌性的病原體，比如Escovopsis的侵擾。
這些螞蟻至少與三種不同的微生物間存在相互作用：作為食物種植的真菌，另一種導致疾病的真菌，以及預防疾病的細菌。每一種都對螞蟻羣落的健康和安樂狀況產生重要的影響。此外，已經發現有力證據表明，螞蟻與三種微生物共享了很長一段歷史。兩種真菌，甚至連同細菌一起與螞蟻共同演化，完成了一曲演化之舞——隨着一個物種的改變，其他也相應發生變化。幾百萬年後，這就造成不同螞蟻種間的關聯模式與微生物之間關聯模式的緊密匹配。生物學家稱這一過程為共同演化（coevolution）。
切葉蟻的共生非常有趣，但其實也沒那麼特別。我們現在已經知道許多動物與微生物之間都存在複雜的相互關係：吸食植物的蚜蟲依賴共生菌來提供全素飲食所缺乏的營養素；珊瑚礁依賴微型藻類將陽光轉化為能量；短尾烏賊將產光細菌儲存在專門的器官中作為一種偽飾。這種令人瞠目結舌的相互作用還有很多，事實上，共生關係如今已被視為一種規律而非特例。我們看到的越多，就越會發現這些關係通常非常古老——敵人間的軍備競賽和同伴間轉換陣營的戲碼已經上演了千年。
然而，將這些從其他物種身上學到的知識應用於我們自己卻花了不少時間。自從發現微生物是感染性疾病的罪魁禍首後，我們似乎以將它們趕盡殺絕作為首要任務。首先誕生了疫苗，接着是抗生素，隨後又陸續生產出殺菌皂和洗手液，在發達的城市地區比比皆是。我們不僅傾盡全力殺滅在體內和體表存活的微生物，還試圖讓周圍的環境變得無菌。我們的家、辦公室和學校被各種化學品揉搓、擦洗、浸潤，就是為了不給任何微生物留下活口。我們已經對微生物正式宣戰。
在某種程度上，我們所有的努力已經見效。一些曾經常見的疾病，比如天花等，早已被我們消滅，而像霍亂和結核病等疾病現在則主要集中在欠發達地區。很大程度上，對微生物的迫害使得人類的死亡率驚人地降低，並主要是由於孩童時期死亡率的驟減，這也成了人口轉變的一個主要因素。
然而問題是，我們直到現在才逐漸意識到並非所有微生物都有害。我們開始瞭解到，一些微生物可能對我們是有益的、甚至是必需的。就像在其他動物物種中存在着共生小夥伴一樣，許多微生物都已經與我們共處了數百萬年，並且有些可能已經在人體之外的任何地方都難覓蹤影。它們已然成為人類共同演化的夥伴，而如果我們在對微生物的戰爭中取勝，它們很快就會滅絕。失去了這些古老的夥伴很可能給我們的未來造成災難性的後果。
21世紀早初，隨着第一個人類基因組的發佈，就已經有傳言説下一個主要的基因組計劃將關注點放在與人體相關的微生物上。2001年，分子生物學家和諾貝爾獎獲獎者喬舒亞·萊德伯格 （Joshua Lederberg）首先提出了一個名詞來描述所有與我們緊密生活在一起的那些微生物——人類微生物組（the human microbiome）。微生物學家、生物技術領域的先驅朱利安·戴維斯（Julian Davies）給《科學》（Science）雜誌寫了一封信，他在這封發表於2001年3月的信中指出，在所有為了解人類生物學所付出的努力中，如果忽視了微生物組的存在，可能就忽略了影響人類健康的一個重要因素。他表示，儘管人類基因組中有大約三萬個基因，但大概有超過一千個微生物物種（只是一個大致的估計，因為沒有人真的知道到底有多少）組成了人類微生物組，並且可能包含多達四百萬個對我們的健康狀態有所貢獻的基因。
2005年10月，在巴黎召開的一個學術會議試圖將來自世界各地對研究人類微生物組感興趣的研究者聚集一堂。下一代測序技術已經開發出來，科學家們寄希望於鳥槍法可以克服研究微生物多樣性時遇到的最大障礙。傳統的微生物技術從採集一些未知微生物的樣本開始，然後嘗試在培養皿中進行培養。然而從20世紀70年代開始，科學家們越發意識到這種方法丟失了微生物世界中相當大且有趣的部分：在微生物的所有種類中，有相當一部分不能在實驗室條件下生長。科學家們相信，鳥槍法測序可以完全繞過培養皿階段，直接從樣本中提取DNA進行測序。
巴黎會議之後，美國國立衞生院舉辦了自己的會議，考慮大規模投資微生物組研究。人類基因組計劃已經結束，而改善人類健康作為其最主要的目標之一還沒有實現。其中一部分原因在於，儘管我們已經對人類遺傳學知之甚廣，但對那些令我們生病的微生物們還了解得相當有限。探索微生物組，包括那些致病的和許多其他的微生物在內，將有望為我們補足缺失的線索。
人類微生物組計劃（The Human Microbiome Project）於2008年啓動，第一階段的預算是1.75億美元。它的首要目標是為生活在健康人體內和體表的微生物物種創建一份詳細的清單，稱為核心微生物組（core microbiome）。研究者將關注的焦點集中在身體的五個主要部分：皮膚、口腔、上呼吸道、小腸和陰道。隨後，這個核心物種清單將與來自不同感染性和非感染性疾病患者的清單進行比較。兩者之間出現的任何差異都可能是導致某些神秘疾病的原因，比如越來越常見的自身免疫病。
數十個受到人類微生物組計劃資助的實驗室開始從志願者中收集實驗樣本。鳥槍法測序取得了成功，但研究人員很快發現核心微生物組的想法從根本上講就是個錯誤。2012年發表的一篇文章對當時得到的結果進行了總結：每一位取樣對象都擁有一套不同的微生物，在某些人體內始終存在的常見物種可能在另一些人體內就很少見。越來越多的證據顯示，人類微生物組的差異可能正是個體差異的重要組成部分，因此試圖描述一套標誌着健康人體的微生物物種清單並不合理。
儘管如此，從研究中還是得到了一些非常驚人的發現。就像不同的棲息地，如沙漠、熱帶雨林和草原中存在着不同類型的植物和動物一樣，身體的不同部位也生存着不同的微生物種羣。與預期得一樣，包括口腔和小腸在內的消化系統擁有最大的微生物多樣性。有趣的是，儘管口腔中的微生物千奇百怪，絕大多數人口腔中的微生物類型卻基本一致。陰道的情況則恰恰相反，微生物多樣性較低，但在不同個體間呈現出的類型差別非常大。通過在同一個體上兩次取樣，研究者還發現，存在的微生物類型會隨時間而發生變化。然而除了一些波動外，每個人的微生物組都具有獨一無二的特徵。
存在於不同個體微生物組之間的差異可能源於環境因素，比如飲食習慣。舉個例子，素食者的腸道微生物就與肉食者或高碳水化合物飲食的人有所不同。這些差異或許可以解釋為什麼來自不同文化背景的人會擁有不同的微生物組（他們吃不同的食物），以及為什麼家庭成員間的微生物組有更高的相似性（他們吃相似的食物）。但是也有證據表明，人類微生物組之間存在差異也有遺傳因素的作用。一項針對同卵雙胞胎和異卵雙胞胎的微生物組進行比較的研究顯示，雖然二者擁有大致相同的家庭環境和飲食習慣，但同卵雙胞胎的微生物組要比異卵雙胞胎更接近。鑑於同卵雙胞胎有着幾乎完全相同的基因組，而異卵雙胞胎只分享大約一半的基因，微生物組的區別基本上可以歸結於基因組的差異。
然而依舊沒有解決的問題是，我們體內的微生物，以及它們在身體不同部位建立起的羣落是否為人類所特有呢？如果答案是否定的，如果相同的微生物種羣可能在大猩猩和人類的腸道中均有發現，那麼也就沒有理由相信微生物組與我們一同演化而來。但另一方面，如果人類微生物組中有些特殊的地方，讓我們體內的微生物與親緣關係最近的猿類親戚有所區別，那麼就值得對與微生物共同演化的歷史以及未來展開一番思考。
對野生猿類的微生物組進行取樣可不像對人類那麼容易，但很幸運的是，通過檢查糞便我們可以對生活在其腸道中的微生物有一定了解。由演化生物學家霍華德·奧赫曼（Howard Ochman）帶領的研究團隊正是這樣做的，他們從野生黑猩猩、倭黑猩猩和大猩猩的糞便樣本中提取DNA，測序後與生活在非洲城市和鄉村地區以及其他大陸上的人類糞便樣本進行比較。
結果顯示，我們與關係最近的靈長類親戚在腸道微生物種羣方面存在根本的不同，其中最顯著的就是猿類和不同人類羣體糞便中微生物多樣性水平的差異。所有人類種羣腸道微生物的多樣性都顯著低於非人物種，而在不同人類羣體中，生活在城市環境的人比生活在鄉村地區的人多樣性更低。
人類和猿類腸道中不同微生物組合出現的常見程度也存在差異。猿類的腸道中不同類型微生物呈現更加平均的分佈。而在絕大多數人類腸道中，僅有非常少數的幾種細菌處於主宰地位，其他的數目都很少。奧赫曼和他的同事比較了不同微生物組合在一個特定物種中的出現頻率，發現單個宿主個體的親緣關係越近，腸道的微生物種羣就越相似。這一模式不僅適用於同一物種內，也適用於不同物種間。奧赫曼和他的同事使用這些數據繪製了兩個譜系樹，一個是腸道微生物羣落，另一個是它們的猿類宿主。猿類譜系樹根據DNA序列來繪製物種間的關係，任何兩個物種親緣關係越近，在譜系樹上共享的分支點就會越多。而在腸道微生物譜系樹上，微生物羣落越接近，共享的分支點就越多。對比兩棵譜系樹就會發現，它們看上去幾乎完全一樣。
奧赫曼的團隊從他們的數據中得到了如下結論：猿類和人類的腸道微生物組是與它們各自的宿主共同演化的，並且在最近的幾百萬年間，人類的腸道微生物組變化尤其巨大。這種在其他物種中極為常見的微生物與宿主共同演化的舞步，在人類中也找到了存在的證據。就像在所有出色的舞蹈中一樣，共同演化需要每一方都對其搭檔做出反應。或許人體內的微生物為了響應我們已經在不斷演化，而作為回應，我們也相應地完成了演化。對此我們尚不清楚。就如利塔·普羅克特所説，人類微生物組研究這個領域還太新，我們現有的問題依然多於答案。但是截至2012年，在人類微生物組計劃第一階段進入尾聲的時候，人類微生物組研究已經成為一個熱點話題，來自各個不同學科的科學家們都熱切地希望找到方法，將其納入自己的研究之中。
2008年，一架委內瑞拉軍隊巡邏直升機在飛躍亞馬孫熱帶雨林的一片偏遠地區時，發現了一堆從未出現在地圖上的小屋。這是亞諾馬米人（Yanomami）的領地，他們是當地的土著族羣，以傳統的狩獵-採集者方式生活在這片委內瑞拉和巴西交界處的崎嶇叢林中，一些成員依舊保持着與外界隔絕的狀態。第二年，一個醫療隊重返該地區，成為第一批與村民進行交流的非亞諾馬米人。在向有需要的村民提供疫苗和抗生素之前，醫療隊從54名村民中的34人那裏收集了皮膚、口腔拭子以及糞便樣本，保存在液氮之中。
在對這些人的微生物基因組序列進行分析後，領頭科學家瑪麗亞·格洛麗亞·多明格斯—貝略 （Maria Gloria Dominguez-Bello）大吃一驚：樣本中包含的腸道微生物多樣性是已知人類基因組中最高的。出生於委內瑞拉，在英國學習微生物學的多明格斯-貝略以前也曾見到過來自其他相對孤立人羣的微生物組構成，那些人羣的結果都很相似。她的團隊和其他團隊的研究一致發現，生活在鄉村環境的人比城市人具有更高的微生物多樣性，但此前從未與外界有過接觸的亞諾馬米人，擁有極端迥異的微生物組。數據顯示，人羣與工業化隔絕得越遠，他們腸道中的微生物多樣性就越大。
換句話説，西方城市人口是地球上人類腸道微生物多樣性最低的族羣。如果以森林和草原是植物和動物的棲息地進行類比，那麼我們的身體就是微生物的棲息地，因而這些多樣性上的差異就變得非常重要。生態學家一致發現，生物多樣性越強的棲息地，其功能性越強，在面對變化時復原的能力也越強，這也就意味着多樣性低的環境可能是不穩定的。儘管對微生物種羣我們知道的還很少，但一些研究發現，微生物羣落中多樣性的減低也會造成功能性降低，與已知的植物和動物羣落的方式非常類似。現代化，似乎已經在我們體內的生態系統中留下了記號。
欠發達地區的居民不僅擁有更具多樣性的腸道微生物，並且其腸道微生物羣落的組成與發達地區之間也存在差異。寄生性的蠕蟲，包括蛔蟲、鞭蟲和鈎蟲，在衞生環境較差地區的人羣中尤其常見，這些寄生蟲的卵在土壤中發育，被人們吞下或在赤腳走路時通過足部皮膚進入體內。此外，停留在腸道中的細菌的特定種類也有所不同。有一種叫作密螺旋體（Treponema）的細菌，在南美和非洲以傳統方式生活的人們的腸道中非常常見，但在西方人體內難覓蹤跡。野生猿類的腸道中也有密螺旋體的存在，表明它們可能從我們的祖先開始就存在於體內了。一項由來自俄克拉荷馬大學（University of Oklahoma）的人類學家塞西爾·劉易斯（Cecil Lewis）領銜的研究發現，至少有五種存在於按照傳統方式生活的人們腸道中的密螺旋體，在過着城市生活、有着工業化生活方式的人羣體內沒有找到。將這些密螺旋體與在其他宿主中找到的近親進行比較後發現，它們可能對複雜碳水化合物的消化起着作用。
即使在那些住在城市的西方人和以農業化傳統方式生活的人體內都存在的微生物中，特定微生物種羣的常見程度也存在着巨大差異。另一種名為普雷沃氏菌屬（Prevotella）的細菌，也可以促進消化富含纖維素和複雜碳水化合物的飲食，在以傳統方式生活的人體內非常常見，但在居住於城市的西方人中則極其罕見。相反，城市中的西方人表現出比傳統生活方式者擁有更多擬桿菌屬（Bacteroides）細菌的傾向，它們構成了近四分之一的小腸微生物物種。
對比如今健在的傳統生活方式者和城市工業化生活方式者，我們可以清晰地發現，城市化的西方人已經失去了很大一部分曾經存在於我們祖先體內的微生物多樣性，很可能還包括與我們共同演化而來的微生物。但是，擁有傳統生活方式的現代人也依舊是現代人，他們與同時代的其他人一樣擁有足夠的演化時間，儘管他們生活的方式與我們的祖先更相似，但從生物學角度來看也許並非如此。為了徹底弄清古代人微生物組的情況，我們需要直接對他們進行取樣。
儘管目前對於人類微生物組的研究還處於初期階段，但這一領域發展迅速。我們知道得越多，就越是意識到最近一萬年來——從發展農業到工業革命——人類所經歷的改變對共同演化的微生物造成的巨大影響。現有的證據表明，生活在現代城市中心的人們擁有的微生物組與我們的祖先差別最大，無論是多樣性還是特定物種的存在方面。尚不清楚究竟有多少與我們相濡以沫的微生物分別是有害的、有益的，或者只是一路相隨的。大量數據顯示，一些自身免疫病，包括I型糖尿病和克羅恩病等，與當前腸道蠕蟲的缺乏有關，腸道蠕蟲的存在似乎可以防止免疫系統反應過度。幽門螺桿菌、密螺旋體和普雷沃氏菌屬都是我們腸道微生物組中最先被仔細研究的物種，它們似乎表明，隨着世界變得更加發達、城市化程度更高，對抗生素和剖宮產的依賴性更強，我們已經站在了徹底失去這些數千年來共同演化的物種的邊緣。
我們還不知道失去了這些長期的夥伴會給我們演化的未來帶來什麼樣的影響。想要找到答案，最好的辦法就是看看在那些失去了微生物夥伴的動物身上發生了什麼。比如珊瑚，它們在長達數千年的時間裏都依賴着叫作蟲黃藻（Symbiodinium）的微小海藻。蟲黃藻可以進行光合作用，將陽光轉變為化學能，與珊瑚宿主共享。如果條件不夠理想，比如當水温迅速升高，就像近些年反覆多次出現的那樣，蟲黃藻就會離開珊瑚羣落，造成白化現象，最終可導致珊瑚的死亡。
白蟻同樣依靠共同演化的微生物提供生存所需的營養素。實際上，它們那狼吞虎嚥吃木頭的能力應該歸咎於生活在其腸道內的數十億細菌和其他微生物。事實上，為白蟻帶來益處的微生物大約組成了它們平均體重的40%。實驗表明，將靶向微生物的抗生素餵食白蟻蟻后，其生存率和繁殖成功率均有所降低，並且該影響會進一步波及整個白蟻種羣。
小鼠和其他動物可以在無微生物的條件下飼養，它們在無菌條件下通過剖宮產出生，然後在一個嚴格控制、配有無菌水和食物的環境下長大。比較無菌小鼠、兔子和那些在一般環境下正常飼養的小鼠和兔子就會發現，完全去除體內的微生物組會導致動物從食物中獲取能量和營養素，以及處理廢物的能力發生改變，同時還會影響到功能性免疫系統和神經系統的發育，甚至影響它們的行為。由此可知，哺乳動物的正常發育依賴於完整的微生物組。
我們對微生物夥伴們所承擔的角色瞭解得越多，也就越清楚地認識到我們演化歷史的一部分是外包的—一部分本可以由我們自己的基因在內部完成的工作，卻由微生物夥伴們攜帶的基因代勞了。這是一種有利的安排，部分原因在於微生物組含有的微生物基因數目是我們自己基因組的一百倍，也就意味着它們所能執行的功能遠多於我們。
有人進一步提出，我們應該廢棄過去的概念，即明確地區分動物（或植物）宿主和它們的微生物共生體，改以全新的全基因組理論（hologenome theory）取而代之。該理論認為宿主和共生體應作為一個整體考慮，或者叫作共生功能體（holobiont），這個整體具有改變演化的能力。全基因組理論旨在告訴我們，儘管我們自己的基因組基本上是穩定的（我們無法擺脱那些在受精的一剎那就被賦予的基因），但我們的微生物組是動態的，幾天之內就可能改變它的組成。也就是説，攜帶基因的微生物物種有能力面對不同的任務，比如保護宿主免於特定類型的細菌感染，從而為宿主-微生物共同體帶來益處。也許更重要的是，我們的微生物組的演化速度遠超過我們，大約在一代人的時間裏可以繁殖十萬代。這意味着，除了不同微生物種間的替換外，存在於特定宿主身上的微生物在許多代後仍可以對環境的改變做出快速的適應。
我們需要這種全能性，當今人類所面臨的環境變化比歷史上任一時期都更加迅速。隨着高熱量、高脂肪的加工食品取代了我們祖先高纖維、低熱量的傳統食物，我們的飲食已經發生了巨大的改變。感染性疾病在我們的演化歷史中一直扮演着重要的角色，就像我們在第一章中看到的，巨大的人口數量與全球交通網絡的結合使得我們對新疾病的蔓延尤其易感。我們將自己置於這樣一種境地，即新型、潛在有害的微生物更加常見，而真正的微生物夥伴卻不斷被消滅。結果就是，在與有害微生物的對抗中，我們可用的武器少之又少。就像所有的生態系統一樣，當我們的身體充滿複雜多樣的生命時，才可以更好地運轉，尤其是充滿那些已經在體內存在、演化了數千年的物種。