新冠疫苗可以混打嗎？柳葉刀研究顯示疫苗混打後特異性抗體顯著增高_風聞

轉載自公眾號“華山感染”

主動免疫是全球防控新冠疫情的基石。迄今為止，歐盟委員會已授權四種新冠疫苗上市，包括兩種mRNA疫苗和兩種腺病毒疫苗：mRNA疫苗 BNT162b2（Comirnaty，BioNTech，Germany）和 CX-024414（Moderna，Cambridge，USA）；腺病毒疫苗ChAdOx1-S（Vaxzevria, AstraZeneca, Oxford, UK）和Ad26.Cov2.S（Janssen-Cilag International NV, Beerse, Belgium）。

mRNA疫苗 BNT162b2S

腺病毒疫苗ChAdOx1-S

目前，mRNA 疫苗和ChAdOx1-S疫苗接種遵循同源計劃（即順序給藥相同疫苗）。然而在接種ChAdOx1-S疫苗的人羣中出現了罕見但嚴重的血栓形成並伴有血小板減少症，這些不良反應導致一些歐洲國家修改了國家免疫策略。瑞典、法國、德國、挪威和丹麥等國家建議BNT162b2 作為 ChAdOx1-S接種人羣的加強劑量給藥。雖然有動物模型實驗表明**異源疫苗接種方案（即不同技術生產的疫苗混打）**可產生強大的免疫反應，刺激特異性抗體滴度的顯著增加，但是尚無臨牀異源疫苗接種相關的反應原性或免疫原性支持數據。

國際著名醫學期刊柳葉刀於2021年6月25日在線發表了一篇研究，本研究旨在評估第一針接種ChAdOx1-S疫苗第二針接種BNT162b2疫苗人羣的免疫原性和反應原性，這是首個評估異源疫苗接種免疫原性和反應原性的臨牀研究。

研究方法

該研究（CombiVacS）主要在西班牙五所大學附屬醫院進行，是一項**多中心、開放標籤、隨機對照的II期研究，**該研究已在EudraCT（2021-001978-37）和 ClinicalTrials.gov（NCT04860739）註冊，研究還在進行中。

研究招募對象為年齡在 18-60 歲、在篩查前 8-12 周接種單劑 ChAdOx1-S疫苗且無 SARS-CoV-2 感染史的成年人。符合入選標準的人按照2:1被隨機分配到干預組和對照組，干預組人羣將接種接受一次BNT162b2（0.3 mL），對照組無干預措施。通過收集研究對象的接種疫苗當天、第7天、第14天的不良反應事件和血標本，進行免疫原性和反應原性方面的評估。

研究主要結果是比較接種BNT162b2疫苗後14 天針對新冠病毒RBD和S抗原特異性抗體的差異，次要結果是採用假病毒中和試驗評估抗體功能，並使用干擾素-γ 免疫試驗評估細胞免疫反應。反應原性結果是評估接種BNT162b2後7天內的局部和全身不良事件。

研究結果

在2021年4月24日至30日期間，在西班牙的五所大學附屬醫院共招募了 676 名符合入選標準的研究對象，平均年齡為44歲，382名（57%）為 女性，294名（43%）為男性。研究對象按照2:1隨機分配到干預組（n=450）或對照組（n=226）。最後663（98%）名參與者（干預組441名，對照組222名）在第 14 天完成了研究。

圖1 研究流程圖

研究結果發現，異源疫苗接種第 14 天新冠病毒RBD特異性抗體滴度的幾何平均值在兩組之間有顯著性差異：干預組RBD特異性抗體平均為7756.68 BAU/mL（95% CI 7371.53-8161.96），對照組平均為99.84 BAU/mL（95% CI ：76.93-129.59）；干預組是對照組的77.69倍（95% CI 59.57-101.32）。另外，接種第 14 天新冠病毒S抗原特異性抗體的滴度在兩組之間也有顯著性差異：干預組S抗原特異性抗體平均為3684.87 BAU/mL（95% CI 3429.87-3958.83），對照組平均為101.2BAU/mL（95% CI ：82.45–124.22）；干預組是對照組的 36.41倍（95% CI 29.31–45.23；p<0·0001）。

圖2 干預組與對照組在混合接種疫苗D0、D7、D14天針對新冠病毒RBD抗體和S抗原抗體的對比（藍色為對照組，紅色為干預組）

研究通過假病毒中和試驗評估抗體功能的實驗發現，在干預組中，96 名 （74%） 參與者在第 0 天沒有表現出或非常低的中和活性，129 名 （100%） 參與者在第 14 天表現出中和抗體，129 名參與者中有 126 名 （98%） 表現出高 （NT50>1:300 和 <1:1000） 或非常高 （NT50>1:1000） 的活性。干預組基線水平為41·84（95% CI 31.28-55.96），第14天水平為1905.69（1625.65-2233.98），干預組中和抗體的平均數較基線水平增加了 45 倍，而對照組中和抗體活性在第14天與基線相比無顯著差異。

圖 3 干預組與對照組在混合接種疫苗D0、D14天中和抗體活性對比（藍色為對照組，紅色為干預組）

在細胞免疫方面，該研究在 151 名研究對象（n=99 干預組，n=52 對照組）中評估了功能性S抗原特異性 T 細胞反應的動態變化。研究發現，第 0 天干預組的 IFN-γ釋放值平均為129.63 pg/mL（95% CI 103.51-162.35），對照組 IFN-γ平均為 151.63 pg/mL（95% CI 114.09-201.53）。在異源疫苗接種第 14 天，干預組的 IFN-γ 產生顯著增加，平均為521.22 pg/mL（95% CI 422.44-643.09），而對照組IFN-γ 產生無明顯變化，平均為122.67 pg/ml（95% CI 88.55-169.95）。

圖4 干預組與對照組在混合接種疫苗D0、D14天 IFN-γ值釋放值對比（藍色為對照組，紅色為干預組）

反應原性分析基於干預組 448 名個體中徵集的不良事件分析。最常見的全身反應包括頭痛（n=199 [44%]）、肌痛（n=194 [43%]）和不適（n=187 [42%]），其他相對少見的全身不良反應為發燒 （n=11 [2%]）。局部不良反應最常見的包括注射部位疼痛（n=395 [88%]）、硬結（n=159 [35%]）和紅斑（n=139 [31%]）。在干預組接種疫苗後 7 天內報告的 1771 起不良事件中，大多數為輕度 （n=1210 [68%]） 或中度 （n=530 [30%]），並且是自限性的，沒有嚴重的不良事件的報告****。

研究意義

該研究表明，在第一劑接種ChAdOx1-S疫苗的個體8-12周後予以第二劑接種BNT162b2疫苗後14 天的體液免疫和細胞免疫反應顯著增加，異源疫苗接種能夠極大程度增強疫苗接種效果，產生高滴度抗體。不過該研究只進行了單獨接種ChAdOx1-S疫苗和混合接種ChAdOx1-S+BNT162b2這兩組人羣對比，並沒有與接種兩次BNT162b2疫苗或者接種兩次ChAdOx1-S疫苗的人羣進行免疫反應的對比。該研究還在進行中；未來比較同源和異源疫苗接種的研究結果會陸續公佈，可能會對疫苗接種策略具有一定的參考意義。

參考文獻：

Immunogenicity and reactogenicity of BNT162b2 booster in ChAdOx1-S-primed participants (CombiVacS): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet. Published Online June 25, 2021 DOI: https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)01420-3