陳根：“亦正亦邪”的巨噬細胞，如何叛變如何策反？_風聞

文/陳根

巨噬細胞，作為人體免疫系統的重要組成部分，廣泛分佈於全身血液、組織中，具有識別、吞噬、清除細菌、病毒等外來異物的功能，在幫助人體抵禦或戰勝病原體入侵的過程中功不可沒。除了大家熟知的免疫功能之外，巨噬細胞還在胚胎發育期參與調節造血微環境，影響代謝、組織修復及胚胎組織成熟等過程。

其中，巨噬細胞根據來源又可以分為****兩種不同的譜系——組織特異巨噬細胞(tissue-resident macrophage, TRM)可獨立於成年造血進行局部自我更新；單核細胞來源的巨噬細胞(monocyte-derived macrophage, MDM)，則來自成年造血幹細胞，大多聚集於炎症病灶部位。

然而，作為固有免疫的重要組成部分，通常扮演抵禦病原體入侵的“排頭兵”和激活適應性免疫的“通信兵”的巨噬細胞，也扮演着“牆頭草”的角色。和癌細胞走的近的巨噬細胞歷來為科學家所警惕。

究其原因，在腫瘤環境中，一些巨噬細胞卻禁不住腫瘤細胞釋放的一些信號分子的“誘惑”，變成了“叛軍”——不僅阻止T細胞等攻擊腫瘤細胞，還會分泌生長因子滋養腫瘤細胞，促進腫瘤血管的生成，導致腫瘤細胞轉移擴散。探索巨噬細胞如何影響腫瘤的發展成為學界的重要工作。

現在，來自西奈山醫學院的研究人員就在《自然》雜誌上發表重要研究成果。他們發現，在肺癌形成的早期，就有組織駐留的巨噬細胞聚集在癌細胞附近，促進癌細胞的侵襲，同時誘導調節性T細胞增多，幫助癌細胞免疫逃逸。

此次研究中，研究者使用了一個公共單細胞測序數據集，該數據集樣本取自35個早期、未經治療的NSCLC患者。隨後，研究人員根據分子特徵將這羣細胞分為了巨噬細胞（組I和組II），經典CD14+單核細胞（組III）和非經典CD16+促炎性單核細胞（組IV）。

其中，組I的肺泡巨噬細胞具有與TRMs相似特徵——具有自我更新維持功能的基因表達；其他的巨噬細胞則被歸納到組II。

在進一步構建動物模型後，研究人員通過轉基因小鼠雜交，追蹤了巨噬細胞的譜系起源，發現小鼠****腫瘤內組I巨噬細胞是來自組織駐留巨噬細胞（TRMs），而組II巨噬細胞是單核細胞來源的巨噬細胞（MDMs）。

與正常肺組織相比，腫瘤中I組巨噬細胞數量顯著下降，也就是説在成熟的腫瘤中，TRMs數量減少。與此同時，研究人員卻發現MDM數量增多。

隨後，研究人員把這些病變早期的TRMs與腫瘤細胞共培養，結果顯示，相比於骨髓單核細胞（BMMs）和MDMs，這些TRMs可以顯著提高腫瘤細胞侵襲性及增殖能力。

這或許意味着，TRMs很可能可以誘導腫瘤組織內Treg細胞增加。隨後的體外、體內實驗論證了這個猜想。當腫瘤內TRMs減少時，Treg細胞累積減少，腫瘤的體積減少，但值得注意的是，腫瘤病灶數量不變。

巨噬細胞的“亦正亦邪”為研究人員利用其對抗腫瘤提供了靶點和方式，如何“再教育”巨噬細胞，使其對於腫瘤產生治療效果，將是未來更長一段時間研究人員的目標所在。