Cancer Discov：結直腸癌患者機體發生DNA損傷_風聞

研究人員發現多種風險因素與結直腸癌（CRC）發生有關，然而其在患者腫瘤發生中的直接誘變效應卻並未闡明。

近日，一篇發表在國際雜誌Cancer Discovery上題為“Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer”的研究報告中，來自達納法伯癌症研究所等機構的科學家們發現，指示DNA損傷的基因突變或與高水平的紅肉攝入以及結直腸癌患者較高的癌症相關死亡率直接相關。

研究者表示，我們知道，攝入加工肉類和紅肉是結直腸癌發生的一種風險因素。2015年國際癌症研究機構宣佈，加工肉類具有致癌作用，而且紅肉可能會對人類致癌。

臨牀前實驗結果表明，紅肉的攝入或會促進結腸中致癌化合物的形成，但卻並未發現其與結直腸癌的發生存在直接分子關聯性。目前缺少的證據是證明患者機體的結直腸癌存在特定的突變模式，而且這還歸因於紅肉的攝入。因此，識別出結腸細胞中促進癌症發生的分子改變不僅能夠支持紅肉在結直腸癌發生過程中所扮演的角色，而且還能提供證據來助力癌症的預防和治療。

為了識別出與紅肉攝入相關的遺傳改變，研究人員對參與到三項全國性的前瞻性隊列研究之一的900名結直腸癌患者進行研究，對來自其機體中匹配的正常和結直腸腫瘤組織進行了DNA測序分析，所有患者在診斷結直腸癌之前均提供了干預其飲食、生活方式和其它風險因素的相關信息。

對DNA測序數據進行分析後，研究者在正常和癌變結腸組織中發現了多個突變特徵，包括一種指示烷基化的特徵，烷基化是一種DNA損傷形式，這種烷基化特徵與患者診斷前加工和未加工紅肉的攝入存在明顯的關聯；但與診斷前家禽或魚類或其它生活方式因素之間卻並無關聯。紅肉的攝入與本研究中識別出的任何其它突變特徵並無關聯。與此前將紅肉攝入與遠端結腸癌症發生率的研究結果一致的是，本文研究中，研究人員發現，遠端結腸的正常和癌變組織相比來源於近端結腸的組織而言存在明顯較高水平的烷基化損傷。

圖片來源：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/06/11/2159-8290.CD-20-1656

利用一種預測模式進行研究後，研究人員識別出了KRAS和PIK3CA基因或能作為烷基化誘導突變的潛在靶點，與這一預測結果一致的是，研究者發現，結直腸腫瘤中含有KRAS G12D，KRAS G13D或PIK3CA E545K驅動突變，其均能在結直腸癌中被觀察到；且相比不攜帶這些突變的腫瘤而言，這些腫瘤中烷基化特徵的富集水平較高；這種烷基化特徵與患者的生存直接相關，機體中腫瘤存在最高水平烷基化損傷的患者相比較低水平烷基化損傷的患者而言，其發生結直腸癌特異性死亡風險會高出47%。

研究者Giannakis説道，本文研究中首次在結腸細胞中識別出了烷基化突變特徵，而且這一特徵還與紅肉攝入及癌症驅動突變有關。相關研究結果表明，紅肉的攝入或會促進烷基化的損傷，從而導致KRAS和PIK3CA發生致癌突變，從而促進結直腸癌的發生；本文數據支持，紅肉的攝入或能作為結直腸癌發生的風險因素，同時還能為研究人員提供思路來幫助開發預防、檢測和治療結直腸癌發生的新型療法。

研究者解釋道，如果臨牀醫生能夠識別出那些在遺傳上更容易積累烷基化損傷的個體，那麼這些就可以告誡這些人羣儘可能限制紅肉的攝入來預防癌症發生。此外，烷基化的突變特徵或許還能作為一種生物標誌物來幫助識別出哪些患者患結直腸癌的風險更高，或者在早期階段對癌症患者進行診斷；由於其與病人的生存率直接相關，因此烷基化特徵或許能作為一種潛在的預後生物標誌物，然而後期研究人員還需要進行更為深入的研究來深入闡述這種可能性。

本文研究的侷限性在於研究中參與者的潛在選擇偏差，因為在隊列研究中研究人員無法從所有發病的結直腸癌患者機體中獲取組織標本；為此目前研究人員正在深入研究來闡明紅肉的攝入和烷基化損傷在多種患者羣體中的潛在作用。

綜上，本文研究首次發現結直腸中的突變特徵或與人們日常飲食的組分直接相關，同時還揭示了紅肉的攝入在人羣中結直腸癌發生和進展過程中扮演的關鍵角色。

原始出處：

Carino Gurjao, Rong Zhong, Koichiro Haruki,et al. Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer, Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1656