陳根：澱粉樣蛋白，在老年痴呆症中扮演了怎樣的角色？_風聞

文/陳根

今年6月，美國食品藥品監督管理局正式宣佈，批准渤健公司研發的阿爾茨海默症（老年痴呆症，AD）新藥阿杜卡瑪單抗上市，“征戰”阿爾茨海默病的道路上迎來近二十年以來的重大里程碑。這是FDA****2003年以來批准的首個 AD 新療法，也是首個針對 AD 基本病理的療法。

但事實上，治療阿爾茨海默症遠沒有這麼簡單——即便新藥阿杜卡瑪單抗獲批後，關於它的爭議也始終未停止。**對於專家而言，該藥獲批有兩大問題：**β澱粉樣蛋白與 AD 之間的關係並沒有被科學驗證；支持藥物獲批的兩項關鍵性試驗充滿疑點。

其中，β澱粉樣蛋白與 AD 之間的關係更是一直以來學界的爭議所在。通常，阿爾茲海默症發病伴隨着兩種****特徵：第一種特徵是細胞產生的細胞外異常沉積形成的老年斑（β-澱粉樣蛋白堆積形成）。另一種特徵則是老年痴呆患者腦內神經元纖維會形成纏繞，從而影響大腦功能。

在第一種細胞產生的細胞外異常沉積形成的老年斑的特徵中，β-澱粉樣蛋白（Aβ）多在阿爾茨海默病中扮演的角色成為治療阿爾茨海默症研發藥物的重要方向。現在**，頂尖學術期刊《自然》在線發表一篇來自哈佛大學醫學院的研究結果，進一步解釋了澱粉樣蛋白****在阿爾茨海默症發病機制裏的重要作用**。

首先，要知道，在澱粉樣蛋白沉積和神經原纖維纏結的作用下，免疫系統的過度反應帶來的神經炎症會導致神經元的死亡，而這是患者認知能力衰退的主要原因。而一旦神經元開始死亡，就會激活大腦裏的小膠質細胞和星形膠質細胞。

在正常情況下，這兩類細胞對大腦應該起保護作用，清除細胞殘骸。**而當它們發現異常的神經元死亡後，就會誤以為大腦發生了感染，對整片區域進行清洗，**引發炎症進而導致正常神經元細胞受到損害，這反而最終導致了疾病的進展。

研究人員指出，死於神經炎症的腦細胞，數量是死於澱粉樣蛋白沉積和神經原纖維纏結的腦細胞的十倍。也就是説，即便存在澱粉樣蛋白沉積和神經原纖維纏結，但只要不引起神經炎症的大片清理，就可能控制住阿爾茨海默病的病情。

進一步研究中，研究人員發現，一部分星形膠質細胞會分泌一種叫做IL-3的分子。在小鼠模型中移除了IL-3之後，研究人員們發現小鼠產生了更大的澱粉樣蛋白沉積，在記憶力上相較對照組也表現更差。這些結果表明IL-3可能在阿爾茨海默病中起到了某種保護作用。

而小膠質細胞正是IL-3的作用對象。無論是在人類還是小鼠中，但凡罹患阿爾茨海默病，小膠質細胞表面的IL-3受體表達都會增加。

當研究人員們直接往動物模型的大腦中注射IL-3之後，結果發現，小膠質細胞開始聚集在澱粉樣蛋白沉積附近進行清掃。在四周的持續治療下，這些動物的記憶力有所改善，澱粉樣蛋白沉積也有所減少。

當前，隨着老齡化進程的加快，罹患阿爾茨海默症的人數也在逐年增長。2019年，國際阿爾茨海默病協會估計全球有超過5000萬人患有阿爾茨海默症，到2050年，這一數字將飆升至1.52億。

對抗阿爾茨海默症，依舊是學界需要持續努力的方向。任何新機制的發現都有望在未來為新藥研發提供思路，帶來治療阿爾茨海默病的全新藥物。