如何看待新冠病毒疫苗（上）_風聞

一，冠狀病毒的特徵

已知冠狀病毒為RNA病毒，它的RNA基因組編碼4種或5種結構蛋白，分別為

棘突(spike, S)蛋白、

膜(membrane, M)蛋白、

核衣殼(nucleocapsid, N)蛋白、

血凝素酯酶(hemagglutinin-esterase, HE)蛋白（只有HCoV-OC43和HCoV-HKU1有表達）

包膜(envelope, E)蛋白

最早發現的冠狀病毒是HCoV-229E、HCoV-OC43；2003年發現了SARS-CoV；此後又很快發現了HCoV-NL63、HCoV-HKU1；2012年發現了MERS-CoV。

這次爆發流行的是 SARS-CoV-2 （也曾命名為2019-nCoV）；

在抗擊2003年SARS-CoV、MERS-CoV時，醫學界就開始了針對性的疫苗開發［1～3］。當時的研究就支持選擇冠狀病毒的棘突蛋白（Spike或簡稱S蛋白）作為靶抗原。

我們人為製造出冠狀病毒的S蛋白，並採用各種技術思路送入人體送入人體當中，用它訓練和激活人體的免疫系統，從而對抗未來可能入侵的新冠病毒。

為什麼選擇S蛋白?

因為S蛋白與宿主細胞上的血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體結合並誘導膜融合[4]。

與SARS-CoV-1、MERS-CoV疫苗研究的數據類似，我們同樣觀察到針對SARS-CoV-2棘突蛋白的受體結合域（RBD）的抗體可以阻止病毒附着到宿主細胞，且能中和病毒的觀察結果。很自然，棘突蛋白、以及RBD成為COVID-19疫苗開發的主要抗原靶點[5]。

冠狀病毒的示意圖

二，新冠疫苗的技術路線

目前主要的已上市的新冠疫苗的主要技術路線如下：

1，滅活疫苗：

科興生物（Sinovac）

國藥集團（Sinopharm）中國生物、

武漢生物製品研究所

2，重組蛋白疫苗

美國諾瓦瓦克斯公司（Novavax）；它主要採用NVX-CoV2373。、

俄羅斯的國家病毒學和生物技術研究所（Vector）

中國三葉草疫苗（SCB-2019）

3，腺病毒載體疫苗

中國康希諾公司（CanSino）、

美國強生公司（Johnson & Johnson）、

英國阿斯利康公司（AstraZeneca）、

俄羅斯加馬利亞研究所（Gamaleya）

阿斯利康公司跟牛津大學合作，選擇的是ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222（複製不全的黑猩猩腺病毒載體）。

強生公司採用腺病毒26作為載體。

中國康希諾公司採用腺病毒5作為載體。

俄羅斯加馬利亞研究所的疫苗Gam-COVID Vac/Sputnik V。它是以腺病毒26載體初始劑量肌肉注射，21天后以腺病毒5載體增強劑量肌肉注射。

4，核酸疫苗，或者叫RNA疫苗

美國莫得納（Moderna）公司、

德國BioNTech公司

德國的BioNTech公司的開發過程中，美國輝瑞（Pfizer）和中國的復星公司也有深度參與，所以也經常被人們叫做輝瑞疫苗。

輝瑞公司採用的是BNT162b2。

Moderna公司採用的是mRNA-1273。該疫苗還使用該公司的專利Matrix-M佐劑。

（這部分主要參考了王立銘、莊時利和兩位老師的文章。）

三，不同的疫苗技術路線

1，滅活疫苗

滅活疫苗是一個經典的疫苗開發方法。其方法就是在實驗室和工廠裏大規模培養病毒，然後使用物理方法或化學物質破壞病毒的活性，再添加一些能夠增強免疫反應的化學物質（學名叫做佐劑），最終制成成品疫苗。

注射滅活疫苗後，在理論上我們不能確定產生抗體針對的靶抗原是什麼。不過實際臨牀工作裏，發現注射滅活疫苗後，人體產生的抗體的靶抗原跟其他疫苗差別不大。

2，非滅活疫苗的技術路線

①，重組蛋白疫苗

就是人為把S蛋白的構象做改造，然後在工廠裏生產出改造過的S蛋白，然後聯合佐劑注射體內，從而誘導人體發生抗體。

Novavax疫苗的S蛋白有兩個改造的地方，一個是使用了S-2P技術，插入了兩個脯氨酸（K986P和V987P），另外一個在Furin酶切位點有三個突變（R682Q、R683Q和R685Q）。

這個小小的改變可以很好地穩定S蛋白構象，使得絕大部分的S蛋白都處於Prefusion的三聚體構象狀態。

S-2P技術也運用在多種新冠疫苗上，包括兩種mRNA疫苗（輝瑞、Moderna）以及腺病毒載體疫苗（強生）上。

②，腺病毒載體

把腺病毒加以改造，把負責生產新冠病毒S蛋白的基因放進去，然後直接把活的腺病毒注射到人體。

這些病毒進入人體之後可以感染一部分人體細胞，指揮這些人體細胞生產S蛋白。這樣乾脆把在工廠裏生產S蛋白的步驟也給省略了，直接把人體變成疫苗生產車間。

③，核酸疫苗，或者叫RNA疫苗

這條技術路線就是製造出大量的、編碼刺突蛋白的RNA分子，用脂納米顆粒包裹起來，直接注射到人體中。

這些脂納米顆粒可以和人體細胞融合，把RNA分子釋放進入人體細胞。從而指揮人體細胞生產S蛋白。也同樣省略了工廠生產S蛋白。

這條技術路線相對而言是最新的，在新冠疫情之前，人類還沒有將任何一款核酸疫苗推進到3期臨牀。

可以通過社交媒體學習到很多知識。本篇很多內容經我查證後而摘自新浪微博。

四，關於疫苗的保護效果

隨機對照研究時，保護率數據是這樣計算的：

沒打疫苗的感染率=A

打疫苗後的感染率=B

保護率數據=（A-B）÷A

很顯然，保護率數據不只是由打疫苗後的感染率（即數據B）決定的。也很大程度受沒打疫苗的感染率（即數據A）的影響。（感謝微博好友xiongyongqiang糾正了我的錯誤觀點，從而才有了本篇正確的疫苗保護率計算方式。）

然而，當疫苗接種率高漲，整個人羣的感染率下降時-----這恰恰證明疫苗有很好的保護效果。你可以發現計算出來的疫苗的保護率數據反而可能是下降的。

我們同樣也可以發現，不同疫苗的保護率數據不好做對比------除非在同一個隨機對照試驗裏。

因為不同緯度地區，不同社區人羣（有不同的社交活動習慣），他們的基礎感染人數（即數據A）是大大不同的。

而且，不同隨機對照試驗裏的數據B的定義也可能有差異；因此，不同隨機對照試驗裏的疫苗保護率不宜做直接對比。

目前各個已上市疫苗的保護率數據都可以查詢到。可以發現國產疫苗的保護率數據不如BNT等國外疫苗。但因為不是同一個隨機對照試驗出來的，所以這些保護率數據是不能做對比的。

實際上，我只看到了英國的一個研究是直接對比BNT跟阿斯利康疫苗。該對照試驗結論是：BNT疫苗好過阿斯利康疫苗。

因此，我後面提到的系列研究要注意幾點：

不在一個隨機對照研究裏做對比，不同疫苗的保護率數據不可做直接對比。

真實世界的保護率數據受多因素影響；比如接種人數上升後，導致感染率下降的影響。

1，烏拉圭的真實世界數據

在今年5月時，南美洲國家烏拉圭衞生部的跨學科團隊撰寫的《疫苗有效性報告》日前公佈。該報告的結果是根據截至5月25日86.27萬人完全接種疫苗後的數據得出的，其中71.27萬是科興疫苗，15萬是輝瑞疫苗。

在完成兩劑科興疫苗接種的71.27萬人中，僅有5360人在接種第2劑疫苗14天后新冠檢測呈陽性，其中19人需要進入重症監護病房治療，6人死亡。

烏拉圭的數據顯示，科興疫苗能降低感染率57％，輝瑞疫苗能降低感染率75%；科興疫苗使重症監護率降低95％，輝瑞使重症監護率降低99％；輝瑞預防新冠病患者死亡的有效率則是80%，比科興的97%低。

該研究是真實世界研究。因為並非同時開展的隨機對照試驗，因此還不能依此斷定兩個疫苗的優與劣。

2，泰國的醫護人員數據

今年7月，泰國宣佈68萬名醫護人員完成接種兩劑中國科興滅活疫苗，4月至今共有618名醫護人員確診感染新冠病毒，其中1名護士病亡，另1名醫護情況危重。

請注意，因為是醫護人員。所以，他們的自我防護意識比較強，所以這個突破感染率是不能推廣到所有人羣的。

6月28日～7月2日，泰國對2239個新冠確診病例樣本進行檢測，感染德爾塔毒株（印度 變異）的佔比約32.2%～52.2%。

那麼沒有接種的數據呢？泰國醫護人員科興接種比例是97%。而沒有接種的感染人數是2萬，而感染人數100多，死亡6人。估算結果是真實世界保護率為80%。

3，來自美國的真實世界數據

美聯社分析了 5 月份的數據，發現 853,000 多例新冠住院病人中，99.9%沒完成疫苗接種；在超過 18,000 例新冠死亡病例中，99.2%沒完成疫苗接種。美國CDC主任説，這些成年人的死亡本可避免的。美國現在新冠已經變成未接種者的流行病。

實際上，美國6～7月的新冠感染人數再次反彈。但主要發生在那些接種率低於40%的地區，而且也主要是那些未接種疫苗的人罹患。

4，來自土耳其的隨機對照研究數據

今年7月，土耳其Hacettepe大學在Lancet發表了重磅文章，報道了科興滅活病毒疫苗ConoraVac在該國3期臨牀試驗結果。在這項3期RCT臨牀試驗中，被隨機分組後，6646人接受疫苗，3470人接受安慰劑。研究按照ITT開展。在接種兩劑後的43天隨訪中，疫苗接種組9人發生有症狀感染，安慰劑組32人感染。由此計算的疫苗保護率為83.5%（95% CI 65.4–92.1；p<0·0001）。

5，來自智利的真實世界數據

今年7月7日，智利衞生部在《新英格蘭醫學雜誌》上公佈了科興新冠疫苗在智利的真實世界保護率數據。

該研究於2021年2月2日至5月1日進行，共統計1020萬人。在接種完2針的人羣中，預防Covid-19的效力為65.9%，預防住院的效力為87.5%，預防ICU的效力為90.3%，預防Covid-19相關死亡的效力為86.3%。

6，哥倫比亞的真實世界數據

哥倫比亞《週刊》7月8日報道：該研究由哥倫比亞衞生當局發起，針對哥倫比亞應用數量最多的新冠疫苗——科興滅活疫苗（Sinovac）和輝瑞mRNA疫苗（Pfizer），統計了各年齡段受種者在完全接種2款新冠疫苗後被突破感染而死亡的幾率。結果如下：

20歲以下及20到49歲的年輕人羣：輝瑞疫苗和科興疫苗均為0；50到59歲：輝瑞疫苗為0.023%，科興疫苗為0；60到69歲：輝瑞疫苗為0.033%，科興疫苗為0.03%；70到79歲：輝瑞疫苗為0.0137%，科興疫苗為0.0329%；80歲及以上：輝瑞疫苗為0.088%，科興疫苗為0.083%。 

總的來説，接種疫苗是必要的。無論是國產疫苗，還是其他國際疫苗的有效率都較為理想。

相對可肯定的是，輝瑞/BNT疫苗為代表的mRNA疫苗的保護率似乎要稍好於其他疫苗。比如，英國一項嚴格的隨機對照研究裏，BNT疫苗的保護率要稍好於阿斯利康疫苗。但差距並不大。

但是，保護率點滴差距並沒有那麼重要。只要有足夠多人接種疫苗，都足以讓該病遠離我們。唯一要擔心的是接種人羣不夠多，以及接種的副反應。

（接種副反應等問題留待後續）

特別感謝來自新浪微博的朋友：

1，為格命思奔 。他本人在冠狀病毒疫苗的研發方面做出過傑出貢獻，比如對S蛋白的構象改造，從而讓新冠疫苗成為可能。本文參考了他多篇新浪微博的文章。

2，莊時利和。他寫過很多高質量的新冠疫情的文章。他對疫苗裏的S蛋白改造的解讀讓我學到很多。從他那裏學習到很多知識。

3，王立銘。王老師的文章《巡山報告 No.24：有了疫苗，世界會好麼？》通俗易懂，可以作為理解新冠疫苗的門檻。本篇文章大量引用該篇文章內容。

4，子陵在聽歌。他持續不斷為我們解讀各種新發表的學術研究論文，尤其是感染病學、疫苗等領域的內容。讓我對新冠感染的最新進展不陌生。

5，LeBonHomme。我從他學到了很多關於新冠病毒，以及如何研讀疫苗的保護率數據的研讀等，

6，xiongyongqiang。我曾寫微博涉及疫苗保護率計算方式。但我搞錯了，是他糾正了我。我從他那裏學習到很多知識。

7，鼎盛風清。從他的微博可以找到各種新冠疫苗研究的數據，是一個關於新冠疫苗研究的寶藏。最後一個關於哥倫比亞的研究報告完全摘自他的微博。

實際上，我還從其他不少朋友那裏學習到很多。本篇文章大量參考了他人的文章、微博內容，但卻未能一一致謝。

參考資料：

1，Graham RL, Donaldson EF, Baric RS. A decade after SARS: strategies for controlling emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2013; 11:836.

2，Tortorici MA, Veesler D. Structural insights into coronavirus entry. Adv Virus Res 2019; 105:93.

3，Pallesen J, Wang N, Corbett KS, et al. Immunogenicity and structures of a rationally designed prefusion MERS-CoV spike antigen. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114:E7348.

4，Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579:270.

5，Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature 2020; 586:516.