陳根：泛素化的底物，可以不是蛋白質？_風聞

文/陳根

泛素(ubiquitin)是一類存在於真核生物中的小蛋白，由76個氨基酸組成，主要功能是標記需要分解掉的蛋白質。其也可以標記跨膜蛋白，參與蛋白質的膜泡運輸。在細胞信號傳導，內吞，以及DNA損傷修復中，非典型泛素鏈佔據着重要地位。

泛素化是泛素分子在一系列特殊的酶作用下，將細胞內的蛋白質分類，從中選出靶蛋白分子，並對靶蛋白進行特異性修飾的過程。這一過程一般是，泛素先由E1活化酶活化，然後被轉移到E2結合酶，最後由E2結合酶轉交給E3連接酶，再由E3連接酶找到蛋白底物完成泛素化修飾。

可以説，泛素化在蛋白質的定位、代謝、調節和降解中扮演着關鍵角色。同時，它也參與着細胞增殖、凋亡、分化、轉移、損傷修復等眾多生命活動的調控。此外，泛素化與腫瘤、心血管等疾病的發病也密切相關。

作為近年來生物化學研究的一個重大成果，泛素化已然成為開發新藥物的熱門對象，其底物通常也被認為是蛋白質。但近日，英國劍橋大學的研究人員發現，泛素化的底物竟然可以不是蛋白質，脂多糖也可以**。**

研究人員利用泛素化酶（來自人類宿主細胞的提取物）以及不同菌株的細菌，設計了一個體外重建泛素化實驗。**結果表明，人類宿主細胞在抗沙門氏菌感染時的泛素化底物是脂多糖，**並且確定了泛素化修飾的具體位點是脂多糖上的脂質A，作用位點則可能是羥基、磷酸基團。

為了進一步探究，研究人員對HeLa細胞裂解物進行了分離純化以及質譜分析。結果顯示，蛋白質RNF213就是以脂多糖為泛素化底物的E3連接酶。至於RNF213，其是一種新型(591kDa)E3泛素連接酶，它的E3連接酶活性結構域包括RZ結構域、RING結構域和動力蛋白樣的AAA+結構域。

其中RING結構域的缺失對RNF213的E3連接酶活性沒有明顯影響，相比之下，AAA+結構域和RZ結構域對其E3連接酶活性則至關重要。換句話説**，RNF213作為E3連接酶以脂多糖為泛素化底物，參與了細胞抗細菌感染中由泛素化修飾介導的自噬機制。**

值得一提的是，RNF213在將泛素連接到脂多糖分子上之後，還能夠通過另一種E3連接酶進一步放大泛素化信號，以促進沙門氏菌的自噬清除。未來，這個發現有望拓寬泛素化藥物的研發思路。