陳根：濾泡調節T細胞，或是免疫治療關鍵_風聞

文/陳根

如果説免疫療法讓腫瘤治療步入新時代，那麼免疫檢查點抑制劑（Immune-checkpoint blockade，ICB）則開闢了腫瘤免疫治療新紀元。2018年諾貝爾生理學或醫學獎花落腫瘤免疫檢查點療法，正式官宣了負向免疫調控的重大意義。

I**CB療法雖然在癌症治療中大放異彩，然而採用抗PD-1或抗CTLA-4單藥治療方案卻會出現一定程度的低響應率****。**此外，免疫檢查點單克隆抗體的治療在臨牀上僅能對約25%的患者起效，還可能發生相關免疫不良事件。因此，明確低響應率的原因及機制，尋找提升ICB治療響應率的方法十分重要。

近日，美國La Jolla免疫研究所的研究人員，首次發現抗PD-1治療可以上調多種腫瘤組織浸潤的濾泡調節性T細胞（Tfr）的數量。

Tfr細胞的克隆和分化過程與普通Treg細胞有很多相似性，但其具有更強大的免疫抑制能力和增殖能力。在小鼠模型中，當Tfr細胞發育缺失，或先使用抗CTLA-4抑制Tfr細胞後，抗PD-1治療的抗腫瘤能力顯著提高。

**這就説明，Tfr細胞的免疫抑制能力，是導致PD-1抑制劑低響應率的可能原因之一，**將Tfr作為靶點，尤其是在PD-1抑制劑前使用CTLA4抑制劑，可能是破解免疫治療低響應率的關鍵。

為了探明其中機制，研究人員首先對腫瘤組織中浸潤性CD4+T細胞進行了Meta分析，發現Treg細胞在腫瘤浸潤性CD4+T細胞中佔有的比例較高（約5-55%），而這些Treg細胞中約有5-30% 為Tfr細胞。通過檢測，還發現抗CTLA-4治療可有效抑制Tfr細胞，而抗PD-1治療可能會激活Tfr細胞。

此外，研究人員利用人類腫瘤組織內Tfr細胞與Treg細胞進行單細胞測序對比，結果發現兩種細胞的克隆和發育相關基因有高度相似性，但Tfr細胞的免疫抑制基因和增殖基因表達量更高。

為明確該免疫抑制能力對腫瘤的影響，研究人員又將CD8+T與Treg細胞和Tfr細胞任意一個轉移至腫瘤小鼠體內，發現接受Tfr細胞的小鼠CD8+T細胞抗腫瘤免疫能力顯著降低、腫瘤體積增大。這就表明Tfr細胞比Treg細胞有更強的免疫抑制能力，可通過抑制CD8+T細胞而抑制抗腫瘤免疫。

簡單來説，Tfr細胞在多種癌組織中廣泛存在，具有更強的免疫抑制能力，抗PD-1治療可以上調癌組織中Tfr細胞的數量。而當Tfr細胞發育缺失，或先使用抗CTLA-4抑制Tfr細胞後，抗PD-1治療的抗腫瘤能力將顯著提高。

總的來説，該研究揭示了ICB治療低響應率的原因，未來在臨牀腫瘤免疫治療研究中，希望“先抗CTLA-4，後抗PD-1”的療法能夠有效提高響應率。