新冠動態丨Science : 科學家發現對抗新冠的新藥物——馬賽替尼_風聞

儘管新冠疫苗正在全世界廣泛接種，有效遏制了新感染人數不斷上升的趨勢，但同時也面臨着病毒變異導致疫苗保護效果下降的問題，在短期內，新冠病毒還將持續威脅着我們的健康。

除了疫苗這個有效對抗病毒的武器之外，科學家也一直在尋找能夠抑制病毒複製的藥物，而芝加哥大學的研究人員最近就發現了一種藥物能夠高效抑制新冠病毒的複製：馬賽替尼，相關成果已發表於本週的Science雜誌。

新冠病毒基因組包含有三萬多個鹼基，編碼了約30個蛋白，其中16個蛋白以2條多蛋白（多個蛋白連接在一起）的形式存在，需要病毒自身攜帶的蛋白酶3CLpro將這些多蛋白分解為單個蛋白，才能發揮這些蛋白的功能，進而完成病毒的複製週期。這個蛋白酶在多種冠狀病毒中均存在，而且對於病毒的複製起着關鍵作用，是一個開發抗病毒藥物的好靶點。

芝加哥大學的研究團隊使用了同屬冠狀病毒但毒力很低，僅會造成普通感冒的OC43冠狀病毒來進行藥物篩選，共篩選了1900種目前臨牀使用的或正在進行臨牀實驗的，安全性較好的藥物。篩選實驗重複了兩次（篩選流程見圖1），發現了108種藥物能夠降低OC43的感染能力，研究者選取了效果最好的一些藥物，包括瑞德西韋、兩性黴素B、艾爾巴韋、馬賽替尼、巴非替尼、測定了其EC50（半數抑制濃度），這些藥物對OC43的EC50在0.17-7μM之間。 

圖1. 藥物篩選流程 

圖2.對OE43冠狀病毒效果最好的一些藥物的EC50測定  

隨後，研究者又用相同的實驗方法，測定了這些藥物對新冠病毒的抑制能力（圖3），結果顯示，對OC43抑制最強的艾爾巴韋和兩性黴素B，對新冠病毒沒有抑制效果；而瑞德西韋和馬賽替尼等20個藥物，顯示了較好的抑制新冠病毒的活性。

圖3. 候選藥物對SARS-CoV-2的EC50測定。

前面講到，新冠病毒的3CL蛋白酶是一個較好的藥物開發靶點，研究人員接下來就測試了這20中藥物中是否能夠靶向3CL蛋白酶。作者採用了FlipGFP和熒光素酶兩種方法來研究3CL的抑制效果，發現其中效果最強的就是馬賽替尼，幾乎可以完全抑制細胞內3CL的活性，對3CL的IC50為2.5μM左右（圖4），與對新冠病毒的半數抑制濃度3.2 μM接近。而且馬賽替尼對多種新冠流行毒株如B.1.1.7， B.1.351和P.1都有很好地抑制作用。為了進一步確證馬賽替尼作用於新冠病毒3CL蛋白酶，研究人員還獲得了馬賽替尼和3CL蛋白酶共結晶的晶體結構，顯示馬賽替尼作為競爭性抑制劑，直接結合在3CL的活性位點。 

 圖4. 馬賽替尼能夠抑制新冠病毒的3CLpro蛋白酶

馬賽替尼是一種可以口服的c-kit抑制劑，已經被批准治療狗的肥大細胞瘤（一種在狗中最常見的皮膚惡性腫瘤），同時也在人體上進行臨牀2期和3期試驗來評估治療腫瘤、哮喘的作用。

接下來，研究者在包含人源ACE2（新冠病毒的受體）的轉基因小鼠中，評估了馬賽替尼在體內的抗病毒活性。結果顯示，馬賽替尼能夠降低小鼠鼻腔和肺臟中新冠病毒含量99%以上（圖5），肺部病理顯示馬賽替尼治療組的病變程度也明顯低於對照組；在生存實驗中，馬賽替尼治療組的存活率也顯著高於對照組；新冠病毒感染後對人體造成的損傷與過度激活人體的免疫系統密切相關，研究者也檢測了多種細胞因子的水平，結果顯示馬賽替尼治療組的小鼠中，這些細胞因子的表達均現在低於對照組，表明馬賽替尼具有良好的體內抗新冠病毒活性。 

 圖5. 馬賽替尼可以顯著降低小鼠體內的新冠病毒含量，同時降低多種炎症因子水平

隨着疫苗接種的推進和新藥物的不斷開發，希望我們能早日完全控制住新冠病毒，讓世界恢復正常！

參考文獻：

N. Drayman et al., Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks  replication of SARS-CoV-2，Science 10.1126/science.abg5827 (2021).  

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/07/19/science.abg5827

轉載自公眾號“華山感染”